目的:负性认知偏向是抑郁症的核心症状之一。研究表明负性认知偏向与自下而上的负性情绪加工增强有关,表现为杏仁核、梭状回等脑区过度激活;也与自上而下的认知控制功能不足有关,表现为前额叶、前扣带回等脑区活性不足。然而,这两个机制如何相互作用,是否有第三方机制参与,还暂不清楚。前联合皮层(frontal association cortex,FrA)同时接受内侧前额叶、前扣带回、脑岛和杏仁核的神经纤维投射,是负性情绪加工和认知控制通路的共同靶区,提示它可能是整合并调控这两条通路的核心脑区。因此,前联合皮层信息编码异常可能是抑郁症产生的重要机制。尽管已有研究对前联合皮层与抑郁症的关系进行初步探讨,但仅涉及单细胞树突结构改变,并未解析神经网络信息编码特点。为此,本课题采用慢性社会挫败抑郁模型,结合行为学、形态学和双光子钙成像技术,在行为和细胞水平上阐释慢性应激所致抑郁样小鼠的前联合皮层2/3层神经元的信息编码特点。方法:(1)利用21天慢性社会挫败建立抑郁模型:C57BL/6J小鼠每天被打鼠攻击数分钟后用有孔透明隔板隔开,使其能感知打鼠的存在但无身体接触。21天建模后,部分C57BL/6J小鼠出现抑郁样和焦虑样行为,称为抑郁易感型小鼠(即抑郁样小鼠),而另一部分C57BL/6J小鼠仅表现焦虑样行为,称为抑郁耐受型小鼠;(2)利用双光子钙成像技术观察并记录清醒和麻醉状态下的抑郁组和对照组小鼠前联合皮层2/3层神经元的自发活动;(3)对清醒抑郁组和对照组小鼠给予白噪音、白光与糖水刺激,观察前联合皮层2/3层神经元的活动。结果:(1)21天慢性社会挫败抑郁模型建立后,约有三分之一的C57BL/6J小鼠表现抑郁易感(即抑郁样),出现糖水偏好下降的抑郁样行为,和旷场中心区停留时间减少、旷场内运动速度下降的焦虑样行为;约三分之二的C57BL/6J小鼠表现抑郁耐受,仅出现旷场中心区停留时间减少、旷场内运动速度下降的焦虑样行为;(2)清醒抑郁组和对照组小鼠前联合皮层2/3层中具有不同自发活动频率的神经元所占比例分布相似。(3)清醒抑郁组和对照组小鼠前联合皮层2/3层神经元自发活动频率分别为:5.82±0.07(均值±标准误)次/分钟,5.42±0.04次/分钟,抑郁组显著高于对照组(P<0.001);(4)清醒抑郁组和对照组小鼠前联合皮层2/3层神经元自发活动幅度(ΔF/F)分别为:0.91±0.10,0.63±0.01,抑郁组显著高于对照组(P<0.001);(5)麻醉抑郁组小鼠的前联合皮层2/3层中具有不同自发活动频率神经元所占比例分布与对照组相似,且沉默神经元(即6分钟观察时间窗内没有活动的神经元)比例低于对照组(19%vs.26%);(6)麻醉抑郁组与对照组小鼠前联合皮层2/3层神经元自发活动频率分别为:0.69±0.02次/分钟,0.60±0.02次/分钟,抑郁组显著高于对照组(P=0.002);(7)麻醉抑郁组与对照组小鼠前联合皮层2/3层神经元自发钙活动幅度(ΔF/F)分别为:0.23±0.02,0.24±0.02,无统计学差异(P=0.212);(8)清醒抑郁组小鼠前联合皮层2/3层神经元间距超过120 um时,活动相关系数下降40%;而对照组小鼠前联合皮层2/3层神经元钙信号相关系数随细胞间距变化不大;(9)神经元间距为1-120 um时,清醒抑郁组小鼠前联合皮层2/3层神经元活动同步性高于对照组小鼠,而超过120 um后两组区别不大;(10)糖水刺激使抑郁组小鼠前联合皮层2/3层神经元钙反应率显著高于对照组(P=0.005),但白噪音、白光刺激未引起显著组间差异(P=0.164,P=0.252);(11)白噪音与糖水刺激使抑郁组小鼠前联合皮层2/3层反应性神经元数目显著高于对照组(P=0.002,P=0.012),但白光刺激未引起组间差异(P=0.514)。结论:慢性应激所致抑郁个体的前联合皮层2/3层神经元自发活动亢奋、同步性和同步活动空间聚集性增加,以及刺激诱发活动异常是新的抑郁症生物学表征。此外,前联合皮层可能是情绪加工和认知控制的调控脑区。