背景: Cornelia de Lange综合征(Comelia de Lange Syndrome)是一类罕见的累及多器官系统的遗传异质性疾病，主要特征是特殊面容、宫内及出生后生长迟滞、多毛症、上肢复位缺陷(可表现为上肢指骨、掌骨细微异常甚至手指畸形)，颅面部的特征包括连眉、弓形眉、睫毛长且浓密，鼻子短且鼻孔前倾，牙齿小且牙间隙宽，小颌等。常见的器官异常包括上睑下垂、近视、肠旋转不良、隐睾、尿道下裂、幽门狭窄、先天性膈疝、室中隔缺损、癫痫和听力丧失等。患者通常存在严重的智力障碍问题，IQ值介于30～120之间，平均值为53[1]。约65％的患者是由以下三个基因突变导致：NIPBL(占50-60％)、SMC1A及SMC3(占5％)。这三个基因都与黏连蛋白(cohesin)有关，NIPBL基因为黏连蛋白的调控基因，SMC1A和SMC3基因编码黏连蛋白的结构蛋白亚基。　　 目的:运用细胞遗传学和分子遗传学方法对医学遗传学国家重点实验室收集到的4个Comelia de Lange综合征家系进行遗传学分析，进一步明确该病的分子机制，为疾病的诊断和产前诊断提供依据。　　 方法:对本室收集到的4个Cornelia de Lange综合征家系行外周血常规G显带及高分辨染色体分析；进行基因组DNA的提取，利用聚合酶链式反应(PCR)、逆转录PCR、DNA直接测序法检测NIPBL、SMC1A及SMC3基因突变；对检测到的新突变用PCR测序的方法在100个健康人群中进行筛查。对未发现基因位点突变但表型严重的先证者行全基因组拷贝数变异检测。　　 结果:4个先证者行常规G显带及高分辨染色体核型分析显示外周血核型正常；第1例患儿NIPBL、SMC1A及SMC3基因检测均未发现致病突变，全基因组拷贝数分析未发现致病的拷贝数变异；第2例先证者.NIPBL基因20号外显子检测到c.4321G>T杂合突变，文献已有致病性报道；第3例先证者NIPBL基因38号内含子c.6589+5G>C杂合突变，其父母该位点正常，对先证者cDNA进行RT-PCR检测发现该先证者NIPBL基因38号外显子剪接发生改变，产生两种转录本，一种为野生型转录本，一种为缺失38号外显子的转录本。对100个正常个体行该位点突变筛查未发现突变。第4例先证者NIPBL和SMC1A和SMC3基因均未发现突变。　　 结论: NIPBL基因c.4321 G>T杂合突变及c.6589+5G>C杂合突变分别是导致先证者2和先证者3的致病突变，其中c.4321G>T杂合突变为已报道的致病突变，c.6589+5G>C杂合突变目前国内外未见报道，为新突变。通过突变分析，从基因水平上确诊先证者2及先证者3为Cornelia de Lange综合征患者。