p53蛋白是细胞内重要的肿瘤抑制因子之一,MDM2和MDMX是其重要的调节因子,二者的相互作用也是一个重要的抗肿瘤靶点。目前的已有多个MDM2抑制剂进入临床研究,但其疗效不佳,且存在严重的毒副作用和极易产生耐药性。MDMX和MDM2二者作为同源蛋白,结构上存在相似性,这提示研发MDM2/MDMX双靶点抑制剂的可能性。然而,目前关于双靶点的小分子抑制剂研究进展缓慢,本课题就期望得到一个活性较优的p53-MDM2/MDMX的双靶点抑制剂。课题组前期完成了基于天然产物查尔酮骨架的p53-MDM2/MDMX蛋白抑制剂的设计与合成,并获得了活性较优的MDM2/MDMX抑制剂,其中尤以化合物D16活性最优,但活性有进一步提高的空间。本课题基于前期的研究基础,希望通过改善化合物的理化性质,提高其活性。通过分子对接和文献调研,在保留原化合物的A环和C环的取代基的基础上,初步构建1,3-二酮骨架,在其α-位引入苄基（B环）,通过计算机辅助设计分子对接研究,发现新设计的化合物可以很好地占据MDM2/MDMX蛋白结合的三个关键活性空腔（Phe19、Trp23和Leu26）,1,3-二酮骨架在空腔结合和直观打分上较查尔酮骨架有进一步的提高。由于1,3-二酮存在一定程度的酮式和烯醇式互变异构,与查尔酮相比,可以增加极性;此外,1,3-二酮的烯醇式可以形成六元环的分子内氢键,可增加其骨架结构的稳定性。本论文共设计合成了 38个目标化合物,并进行了活性筛选。其中初筛合成了22个单取代化合物,运用CCK-8法体外抗肿瘤活性试验及荧光偏振实验进行生物活性筛选,选择了活性较优的化合物S6进行二次优化:二次优化合成了 12个化合物,经过活性筛选,最终得到了活性更优的化合物S24,对体外抗肿瘤细胞增殖活性和MDM2蛋白结合抑制活性均显著提高,对p53野生型肿瘤细胞表现出良好的抑制活性,对p53敲除型肿瘤细胞抗增殖活性较差,对MDM2高表达的肿瘤细胞U87MG和MDMX高表达的肿瘤细胞SH-SY5Y也有较好的抗增殖活性;基于化合物S24,进一步合成了 4个化合物,探讨了 A环氟取代基对活性的影响,结果表明,A环氟取代基位置的改变,其细胞活性和蛋白活性均出现不同程度的下降。基于活性研究结果,对α-取代1,3-二酮类化合物的构效关系进行了研究,对后续基于p53-MDM2/MDMX双靶点抑制剂的进一步研究具有指导意义。