病原菌感染严重危害人民健康,而抗生素是抵抗致病微生物的有效药物。随着抗生素的出现及其广泛应用,许多以往十分棘手的感染性疾病如天花、肺病、脑膜炎及伤寒病等,都遭遇“克星”,抗生素也因此被奉为“灵丹妙药”。然而随着抗生素的广泛应用甚至滥用,极大地锻炼了细菌的耐药能力。目前已经有相当多的细菌对抗生素产生了耐药性，耐药菌的发展速度也令人触目惊心。与此相对照,最近几年却没有新作用机制的抗生素问世,新型抗生素研发势在必行。肽脱甲酰基酶(PDF)抑制剂则是一类新型的抗菌药物。PDF是一种脱甲酰基的金属蛋白酶,在细菌合成蛋白的过程中起着关键性的作用,而且不是人体正常细胞合成蛋白所必需,PDF抑制剂通过抑制PDF在这一过程中的脱甲酰基的作用,从而起到选择性抑制细菌合成蛋白的过程因此,这种全新作用机制的PDF抑制剂提供了一种全新的抗生素治疗可能。到目前为止,已有两个化合物进入临床,分别是LBM415(由Vicuron和Novartis合作开发)和BB83698(由British Biotech和Genesoft合作开发),本论文基于多肽模拟的理论,设计了含3,4-脱氢脯氨酸和4-亚甲基脯氨酸结构的两类新型PDF抑制剂,提出了一种新的合成路线,通过对各关键位置的不同取代的体外抗菌活性进行了构效关系(SAR)的研究,并进行了广谱抗菌性,药代动力学,半数有效剂量(ED50),稳定性,溶解性,半致死量(LD50)等药物的体内研究,最后对合成PDF抑制剂的重要片段的新方法进行了研究。论文的第一章绪论介绍了抗生素的发展历程,细菌的耐药现状,发展新作用机制抗生素的重要性,PDF抑制剂的作用机制和发展现状等研究背景,多肽模拟在药物研究中的作用。论文的第二章的研究设计了一类含3,4-脱氢脯氨酸结构的新型PDF抑制剂,由于阳性对照LBM415的合成路线不能完成新型结构化合物的合成,本论文在LBM415的合成基础上提出了一条新的合成PDF抑制剂的路线,成功的合成了一系列的最终化合物,显示良好的体外抗菌活性,个别化合物对甲氧西林耐药金黄葡萄球菌ATCC43300的最低抑菌浓度(MIC)达到0.125μg/ml,优于已有抗生素。并通过P1’和P3’位置的取代研究了其抗菌构效关系。论文的第三章的研究设计了含有4-亚甲基脯氨酸结构的PDF抑制剂,通过论文提出的新路线合成了一系列最终化合物,此类化合物同样显示出良好的体外抗菌活性,并通过阳性对照LBM415及3,4-脱氢脯氨酸结构的新型PDF抑制剂的体外抗菌活性研究了P1’,P2’,P3’的抗菌构效关系,结果显示4-亚甲基脯氨酸结构相对3,4-脱氢脯氨酸结构化合物在P3’位置显示不同的构效关系。论文的第四章研究了两类新的PDF抑制剂的广谱抗菌性能,测试了敏感和耐药的临床分离的金黄葡萄球菌,表皮葡萄球菌,肺炎链球菌,流感嗜血杆菌,大肠杆菌,粪肠球菌,化脓性链球菌,卡他莫拉菌,对革兰氏阳性菌及部分革兰氏阴性菌显示了良好的体外抗菌活性；而其中代表性化合物SW1210的小鼠MRSA感染模型体内保护试验显示其ED5o为6.253mg/kg (95%可信限为4.307-9.077mg/kg);通过对六个体外抗菌活性较好的代表性化合物的药代动力学测试,研究了R1,R2,R3位置不同取代基对化合物的药代动力学参数的影响,其中化合物SW1201的绝对生物利用度高达88.76%；这六个化合物除SW2201在10μM浓度下对hERG钾通道抑制度为(15.86+1.27)%,其他五个化合物对hERG钾通道抑制较弱或无抑制；而急性毒性研究表明化合物SW2201的LD50>250mg/kg。论文的第五章研究了PDF抑制剂的重要片段的合成,已有的合成方法是通过Evans手性配体进行手性诱导进行手性合成,此法虽能获得较高的ee值(ee值>99.3%),但步骤较多,总收率不高。本论文尝试了不对称拆分和不对称催化两种方式合成此片段。本论文以五步73%高收率获得消旋体,我们正在研究对消旋体的手性拆分。在不对称合成方面,论文尝试了亚胺对烯醇硅醚的不对称加成,不对称Michael反应,其中亚胺对烯醇硅醚的不对称加成在(S)-BINOL/Zr催化体系获得28%的ee值,此部分还在进行进一步研究。