目的 探索并设计出一条法匹拉韦的工艺合成路线,使其收率更高、更稳定、更经济、安全。方法以价格比较便宜的3-羟基吡嗪-2-甲酰胺作为起始原料,在冰醋酸和吡啶的存在下,与液溴发生反应,得到6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺;该溴代物再与三氯氧磷发生氯取代反应,并且酰胺基脱水生成3,6-二氯吡嗪-2-甲腈;然后在和氟化钾在相转移催化剂存在下进行卤素置换反应,得到3,6-二氟吡嗪-2-甲酰胺,直接与二环己胺发生成盐反应制得6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲腈二环己胺盐;最后该有机胺盐在双氧水作用下,得到目标产物法匹拉韦。本文对合成路线中溴化反应、氟化钾氟化反应这两步,从反应时间、反应温度、投料比、催化剂选择、溶剂选择等方面进行优化研究。并且通过HPLC、1H-NMR、13C-NMR以及MS等检测方法对得到的中间体、法匹拉韦以及杂质进行结构分析,对其中引入的杂质进行了分离和制备。结果根据设计的工艺合成路线能够有效的制备得到法匹拉韦,总收率为27.3%,原工艺路线总收率分别为0.44%和22%。本文的路线只有五步合成反应,用时较短。优化后得到6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺收率为67.4%,采用HPLC测得纯度为99.6%,可直接用于下一步反应。原工艺中,由3,6-二氯吡嗪-2-甲腈合成3,6-二氟吡嗪-2-甲酰胺过程,需硅胶柱色谱分离才能得到目标物,收率为63.6%;本文此过程加入了相转移催化剂,使其反应温度由105℃降至65℃,氟化过程优化后得到的6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲腈二环己胺盐收率为68.1%,纯度经高效液相检测达99.5%,可直接用于下一步反应。结论本文工艺路线操作比较简单,反应条件也比较温和、成本较低、收率十分稳定。