目的:考察小分子有机酸对非甾体抗炎药局部应用的渗透促进作用,探究引起药物经皮渗透速率增加的可能机理,并评估小分子有机酸作为渗透促进剂应用于外用制剂的可行性。方法:1.通过体外经皮渗透试验比较小分子有机酸乳酸与富马酸对五种芳基烷酸类非甾体抗炎药,布洛芬、萘普生、氟比洛芬、双氯芬酸钠和洛索洛芬钠,经皮渗透行为的影响;2.通过~1H-核磁共振、差示扫描量热法、衰减全反射傅里叶红外光谱、胶带剥离等技术手段对小分子有机酸引起的药物结构、皮肤结构、药物在皮肤中的分配等变化进行分析;3.制备以小分子有机酸为渗透促进剂的洛索洛芬钠凝胶剂,从体外经皮渗透行为、制剂外观、制剂稳定性、皮肤刺激性、体内抗炎作用等角度,评估小分子有机酸作为一种经皮渗透促进剂应用于非甾体抗炎药外用制剂的优势。结果:小分子有机酸乳酸和富马酸对五种芳基烷酸类非甾体抗炎药经皮渗透行为的影响具有差异:1)在同样的pH条件下,萘普生、双氯芬酸钠和氟比洛芬的经皮渗透行为不受乳酸和富马酸的影响;2)布洛芬和洛索洛芬钠的经皮渗透速率可在乳酸和富马酸作用下显著增加;3)富马酸对于洛索洛芬钠具有更为显著的经皮渗透促进作用;4)增加富马酸的用量可进一步提升洛索洛芬钠的单位累积透过量和经皮渗透速率。探究富马酸对洛索洛芬钠产生促渗作用的可能机理,结果表明:1)使用富马酸预处理皮肤不会影响洛索洛芬钠在皮肤上的经皮渗透速率;2)富马酸的使用没有显示出对离体巴马小香猪皮肤明显的角质层脂质、蛋白质构型的扰乱和皮肤组织学形态的改变,因而富马酸可能并非通过对皮肤角质层屏障的直接作用促进洛索洛芬钠的经皮渗透;3)富马酸的引入可改变洛索洛芬钠的络合状态,并增加药物在角质层的滞留,这可能是洛索洛芬钠经皮渗透速率增加的重要原因。随后对富马酸作为一种经皮渗透促进剂应用于洛索洛芬钠外用制剂的可行性进行评估,研究结果表明:1)以富马酸为促渗剂的凝胶剂具有良好的制剂外观和稳定性,富马酸的引入不会导致洛索洛芬钠凝胶剂性状的改变和降解产物的增加;2)在急性关节炎模型中,洛索洛芬钠-富马酸凝胶剂对角叉菜胶引起的大鼠足趾肿胀起效迅速,抗炎效果良好。结论:本文探究了小分子有机酸乳酸和富马酸对五种芳基烷酸类非甾体抗炎药体外经皮渗透行为的影响,证明了富马酸可对洛索洛芬钠产生显著的经皮渗透促进作用。这种渗透促进作用可能与药物络合状态的改变及药物在皮肤中分配行为的变化有关。将富马酸作为渗透促进剂应用于洛索洛芬钠外用凝胶剂,可以获得外观良好、性质稳定、经皮渗透迅速、抗炎效果显著的洛索洛芬钠外用凝胶剂。