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白质消融性白质脑病（Leukoencephalopathy with vanishing white matter , VWM）又称儿童共济失调伴中枢神经系统髓鞘化不良（childhood ataxia with central nervous system hypomyelination,CACH）（OMIM 603896）是一种常染色体隐性遗传的脑白质病,典型的临床表现为缓慢进展的神经系统退行性变,运动倒退重于智力倒退,可伴共济失调,痉挛性肢体运动障碍,个别病人可有不同程度的视神经萎缩及癫痫。根据发病年龄可分为先天型、婴儿型、早期儿童型、晚期儿童型及成人型共5型。其中最常见的是早期儿童型,也即经典型。该病的头颅核磁（MRI）有区别于其它白质脑病的特异表现:弥漫对称的白质异常信号,T1、T2及Flair像上异常白质信号特点接近脑脊液信号,提示这部分大脑白质已经发生了液化,也是其特异性表现。该病是目前人类遗传性疾病中第一个确定由于mRNA翻译启动异常导致的遗传性疾病。20012002年发现其致病基因是由于编码真核细胞翻译启动因子2B（Eukaryotic translation initiation factor 2B,EIF2B）五个亚单位（EIF2Bа-ε）的相应编码基因（EIF2B1-5）之一突变所致。根据收集病例的基因检测结果,国外认为各基因突变所占比例由大到小依次是EIF2B5、EIF2B4、EIF2B2、EIF2B3和EIF2B1。国外研究发现该病基因型与表型间无明确相关性,国内尚没有准确的发病率研究资料,北京大学第一医院儿科于2006年报道了国内首例VWM患者。目的:对北京大学第一医院儿科1年来收集的11例受试对象依照已报道突变所占比例的大小,依次进行EIF2B15基因突变分析,为VWM患者的确诊、遗传咨询及产前诊断提供依据,并为日后的功能研究奠定基础。方法:对11例（男7例,女4例）临床诊断为VWM的患者的临床表现、影像学特点及实验室检查进行综合分析。在知情同意的前提下采集5ml外周血提取DNA,采用聚合酶链反应（PCR）检测EIF2B15基因,运用DNA直接测序的方法进行EIF2B15基因突变分析,明确基因突变类型。此部分工作均在北京大学第一医院儿科研究室完成。结果:1.临床表现:11例患者中有10例出现神经系统症状和体征,1例仅有MRI异常,起病年龄1岁4个月到6岁5个月,平均年龄3岁10个月,病前智力运动基本正常,多以运动障碍起病,下肢重于上肢。病情加重前5例有发热或上呼吸道感染史,4例有外伤史。4例病程中出现过惊厥史。1例家族史阳性。10例有上运动神经元病变体征,5例有小脑性共济失调体征。2.头颅MRI:MRI共同表现为弥漫对称性脑室周围、半卵圆中心长T1长T2信号,可累及皮层下白质,以额叶、顶叶白质为主,Flair像上对称性白质高信号,部分区域低信号,或者大部分白质低信号仅存少量残留高信号,其中4例胼胝体膝部或压部有异常信号,1例胼胝体变薄。2例脑桥被盖部或脑干可见点状长T2信号。6例患者多次复查头颅MRI,仅1例有进展,其余没有显著变化。3.实验室检查:本组常规实验室检查及特殊实验室检查,结果正常。4.基因检测结果:11例临床诊断为VWM的患者,根据国外报道突变概率的大小,依次进行了EIF2B5、EIF2B4、EIF2B2、EIF2B3、EIF2B1的检测,在9例患者中发现了基因突变,其中4例患者的突变位于EIF2B3,其余5例突变均位于EIF2B5。3例为纯合突变,5例为复合杂合突变,1例仅找到一处突变。9例突变患者中共发现12种突变,其中包括5种没有报道的错义突变:c.1126 A>G （p.N376D）,c.1004 G>C （p.C335S）,c.185 A>T （p.D62V）,c.140 G>A （p.G47E）,c.1037 T>C （p.I346T）。5种已知的错义突变:c.943 C>T （p.R315C）,c.1340 C>T （p.S447L）,c.674 G>A （p.R225Q）,c.1016 G>C （p.R339P）,c.1157 G>C （p.G386V）,一种没有报道的无义突变,c.805 C>T（p.R269X）,一种没有报道的缺失突变c.18271838del（p.S610D613del）。9例中纯合突变3例,复合杂合突变5例,还有1例到目前为止仅找到一处杂合突变。在随后的家系分析中,家系资料齐全的患者突变均来自父母双方,父母均为表型正常的携带者,家系资料因种种原因缺少一方者,只能推测另一个突变来自缺少方。2例患者没有发现明确的外显子突变,国外的研究发现临床诊断为VWM的患者,发现EIF2B15基因突变的概率有95%,另外5%可能与内含子、5’非翻译区及3’非翻译区有关,这方面尚需要进一步研究。结论:本实验首次在国内建立了VWM的EIF2B1-5基因诊断方法,且首次在国内从基因水平上确诊了9例患者,发现了12种突变,这些突变来自父母双方,父母均为表型正常的携带者。其中有7种突变是国内外没有报道的新突变。此研究结果为相关患者家庭进行准确的遗传咨询及产前诊断提供了重要依据,并为日后的功能研究奠定了基础。