目的:明确围产期母代肥胖环境是否诱导子代小鼠出生后早期下丘脑ER应激,及其对摄食环路发育、摄食调控功能及代谢表型的影响,并探讨母代肥胖环境诱导子代小鼠下丘脑ER应激可能的分子机制。方法:体内研究以ICR小鼠为背景,用低脂（low fat diet,LFD）或高脂高糖（high-fat high sucrose,HFHS）饮食分别喂养5周龄雌鼠5周,通过检测每周体重变化判定HFHS组雌鼠体重增幅,随后与正常雄鼠交配受孕,孕期各组母鼠维持孕前饮食,产子当天调整每窝只数为10只,在出生后（postnatal,P）4-16天内分别对每组子代小鼠给予ER应激抑制剂4-苯基丁酸（4-phenylbutyric acid,4-PBA）或溶媒磷酸盐缓冲液（phosphate buffer saline,PBS）干预。检测子代从P4至离乳时每日体重变化,离乳当天选取每组雄性子代继续后续研究。离乳后每组子代分别给予LFD和HFHS饮食直至10周龄,在此期间每周检测各组体重变化,通过葡萄糖耐量试验、禁食-复进食实验和去甲肾上腺素产热实验测定在LFD或HFHS饮食下喂养至成年的各组子代小鼠葡萄糖耐量、摄食调控功能以及脂肪组织产热功能变化。制备成年子代小鼠下丘脑室旁核（paraventricular nucleus of hypothalamus,PVH）层面冠状位石蜡切片进行摄食调节纤维免疫荧光染色,制备皮下脂肪组织和棕色脂肪组织石蜡切片,进行苏木素-伊红染色,明确下丘脑摄食环路构建以及脂肪组织形态学变化。进一步通过蛋白免疫印迹（western blot,WB）测定子代小鼠离乳时及成年期下丘脑组织未折叠蛋白反应（unfolded protein response,UPR）、热休克反应（heat shock response,HSR）以及瘦素通路效应分子表达水平,同时提取离乳子代小鼠下丘脑组织RNA进行转录组学测序获取原始数据,借助R包cluster Profiler等进行下游数据挖掘,寻找介导肥胖母代的子代早期下丘脑ER应激的关键效应分子。体外研究:分别用棕榈酸（palmitic acid,PA）以及化学性诱导剂毒胡萝卜素（thapsigargin,Tg）构建下丘脑摄食调节肽表达细胞GT1-7的ER应激模型,通过定量聚合酶链式反应（real-time polymerase chain reaction,RT-PCR）以及WB测定UPR、HSR效应分子表达水平,并筛选缓解ER应激的4-PBA最适作用浓度,通过外源性瘦素干预明确PA以及Tg诱导的ER应激细胞模型中瘦素通路效应分子表达水平,进一步通过转染协载短发卡RNA-Hspa1b（short hairpin RNA-Hspa1b,sh-Hspa1b）慢病毒构建HSP70敲减模型,用RTq-PCR和WB明确敲减效率后重复上述ER应激模型及相关效应指标测定。结果:体内实验表明围产期母代肥胖增加子代出生后早期以及离乳后HFHS环境下体重增长幅度,并伴随过度摄食以及脂肪组织产热功能下调,同时该组子代PVH区域两种摄食调节纤维投射显著减少,WB结果显示该组子代出生后早期下丘脑UPR效应分子表达显著上调,并持续至成年期,同时伴随瘦素通路信号传导受阻。然而,早期给予4-PBA干预的肥胖母代的子代小鼠体重增幅更为显著,更早出现肥胖及糖耐量异常,同时伴随摄食调控紊乱、PVH区域摄食纤维投射缺陷更为显著,WB结果显示尽管早期给予4-PBA干预能够抑制肥胖母代的子代出生后早期下丘脑ER应激,但抑制效果短暂,成年后该组子代下丘脑UPR效应分子表达更为显著。后续通过测序数据挖掘发现肥胖母代的子代出生后早期下丘脑中调控HSR的热休克蛋白（heat shock protein,HSP）家族成员HSP70表达显著上调,而早期4-PBA干预则显著抑制HSP70表达,且持续至成年期。在随后的体外实验中,通过构建HSP70敲减模型,明确了HSP70表达下调显著抑制应激环境下HSR和UPR,但却进一步增加4-PBA预处理细胞中UPR效应分子表达,该结果也复现了早期4-PBA干预的肥胖母代的成年子代在HFHS环境下下丘脑组织显著激活的ER应激。此外,HSP70表达下调能够显著抑制瘦素刺激后信号通路效应分子表达,并加重PA以及Tg诱导的ER应激环境下瘦素通路信号传导。结论:围产期母代肥胖诱导子代发育期下丘脑中超生理水平激活的蛋白应激反应,干扰瘦素通路信号传导,致使调控摄食功能的生物学结构缺陷,是致其肥胖及代谢紊乱的根本源头。此外,下丘脑摄食环路发育依赖于生理水平激活的HSR与UPR间相互协调。