【摘 要】
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胰岛β细胞功能缺陷是2型糖尿病发生发展的核心环节。本实验室前期发现,转录因子Ets-1在β细胞功能缺陷中起到重要作用,表现为:糖尿病模型鼠和β细胞特异性Ets-1转基因小鼠随着Ets-1表达的升高,出现胰岛素分泌功能障碍、空腹血糖升高以及糖耐量受损;体内外过表达Ets-1均造成β细胞功能缺陷,在原代胰岛和β细胞系中干扰Ets-1可避免长期高糖造成的β细胞功能障碍。然而,降低Ets-1表达通过何种具
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胰岛β细胞功能缺陷是2型糖尿病发生发展的核心环节。本实验室前期发现,转录因子Ets-1在β细胞功能缺陷中起到重要作用,表现为:糖尿病模型鼠和β细胞特异性Ets-1转基因小鼠随着Ets-1表达的升高,出现胰岛素分泌功能障碍、空腹血糖升高以及糖耐量受损;体内外过表达Ets-1均造成β细胞功能缺陷,在原代胰岛和β细胞系中干扰Ets-1可避免长期高糖造成的β细胞功能障碍。然而,降低Ets-1表达通过何种具体机制保护β细胞并避免2型糖尿病的发生或延缓其发展,目前并不十分清楚。针对上述问题,我们成功制备了 β细胞特异性Ets-1基因敲除小鼠（βEts-1KO）;通过特异性敲除β细胞Ets-1基因,我们发现正常饮食的βEts-1KO小鼠空腹血糖降低、血胰岛素增高、对血糖的调节能力提升,而胰岛素敏感性无明显变化。同时,βEts-1KO小鼠胰岛面积虽未见明显差异,但其胰岛中胰岛素含量显著增高,提示敲除Ets-1基因增加β细胞胰岛素合成。通过高脂喂养建立2型糖尿病模型,我们发现敲除β细胞Ets-1基因可改善糖耐量受损,高血糖钳夹实验进一步发现,敲除Ets-1使β细胞1、2相胰岛素分泌量回升,说明βEts-1KO小鼠可能通过增加胰岛素分泌改善糖耐量受损。此外,高脂喂养小鼠β细胞、长期高糖/高脂处理的β细胞系Ets-1表达明显增加,提示Ets-1高表达可能是造成β细胞胰岛素表达减少的原因。分子水平研究发现,过表达Ets-1显著降低β细胞胰岛素mRNA和蛋白表达水平。此外,人和小鼠β细胞中,Ets-1均可与胰岛素启动子结合,且长期高糖/高脂促进二者结合。我们还发现,长期高糖/高脂通过Ets-1造成胰岛素启动子组蛋白乙酰化程度降低,进一步发现,Ets-1通过ETS结构域与组蛋白去乙酰化酶HDAC-1、2结合,增加胰岛素启动子的组蛋白去乙酰化修饰,降低组蛋白乙酰化程度,进而下调胰岛素转录,并且长期高糖/高脂可促使Ets-1和HDAC-1、2与胰岛素启动子结合增加。此外,Ets-1虽然不能与组蛋白乙酰转移酶p300结合,但干扰Ets-1可部分逆转长期高糖处理引起的p300与胰岛素启动子结合减少,提示Ets-1间接造成了 p300与胰岛素启动子结合程度的改变。因此,我们认为Ets-1通过影响胰岛素启动子组蛋白乙酰化/去乙酰化修饰,以表观遗传机制下调β细胞胰岛素基因表达,进而造成β细胞功能缺陷,而降低β细胞Ets-1表达可改善胰岛素分泌不足,从而缓解2型糖尿病。本研究进一步阐明了 Ets-1造成β细胞功能障碍的新机制,不仅能在理论上丰富2型糖尿病的发病机制,而且可能为临床上采用新的方式治疗2型糖尿病提供实验证据。
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