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目的:PPARα和PPARγ是研究最广泛的过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)的亚型,它们在调节葡萄糖,脂质和胆固醇代谢中发挥重要作用。作为降糖类药物,噻唑烷二酮类PPARγ选择性激动剂存在水肿、体重增加和心力衰竭等副作用,因此已在临床上限制使用。PPARα/γ双靶点激动剂能结合PPARγ激动剂的胰岛素增敏作用和PPARα激动剂降脂作用的优点,以提高对糖尿病的治疗效果,并且能够改善脂质代谢,减少副作用的产生。PPARγ拮抗剂能与受体可逆地结合,保持胰岛素增敏作用但不会诱导PPARγ的反式激活,减轻PPARγ激动剂的副作用。本论文利用计算机辅助药物设计的相关方法与技术,筛选和设计PPARα/γ双靶点激动剂和PPARγ拮抗剂,可有效的避免现有噻唑烷二酮类药物的副作用,为新型抗糖尿病药物的研发奠定良好的基础。方法:1.用Schr?dinger suite2009软件对Asinex数据库进行虚拟筛选、精准对接、ADMET预测以及分子动力学模拟,最终得到对PPARα/γ结合良好、药代动力学性质良好、毒性小的化合物。2.使用Discovery Studio 4.0软件对55个PPARγ拮抗剂进行分子对接和3D-QSAR研究,并对化合物进行结构改造,得到预测活性和对接得分均高于原始配体的分子,可以进一步优化为新的PPARγ拮抗剂。3.以已上市的PPARα/γ双靶点激动剂Saroglitazar为先导化合物,使用Discovery Studio 4.0软件,采用骨架跃迁的方法对其进行改造,对改造后的化合物进行精准对接、ADMET预测和分子动力学模拟,最终得到PPARα/γ双靶点化合物。4.使用Discovery Studio 4.0软件构建基于PPARα/γ受体-配体复合物的药效团模型,并对CHEMBL数据库进行药效团虚拟筛选、精准对接、ADMET预测和分子动力学模拟,最终得到PPARα/γ双靶点化合物。结果:1.通过对Asinex数据库进行虚拟筛选,得到了化合物ASN 15761007,其与PPARα/γ的对接模式、对接得分、ADMET预测和分子动力学均优于原始配体。2.通过对已知的PPARγ拮抗剂进行分子对接和3D-QSAR的研究,得出化合物取代位置和结构对分子活性的影响规律,并对化合物进行结构优化,得到了4个新的PPARγ拮抗剂。3.以Saroglitazar为先导化合物,采用骨架跃迁策略将Saroglitazar的α-O取代苯丙酸骨架替换为L-酪氨酸骨架,并对其进行结构改造,最终得到comp#L-17-1和comp#L-3-1,为新型PPARα/γ双靶点激动剂类降糖药的研发提供了结构参考。4.通过对CHEMBL化合物库进行药效团筛选、精准对接、ADMET预测和分子动力学模拟,得到与PPARα/γ相互作用稳定并且具有成药性的化合物CHEMBL 230490。结论:本论文基于PPARs多靶点,应用虚拟筛选、3D-QSAR、骨架跃迁、药效团筛选、ADMET预测和分子动力学模拟等计算机辅助药物设计方法,得到了8个PPARα/γ双靶点激动剂和PPARγ拮抗剂。这些化合物均能和靶点形成稳定的氢键和疏水相互作用,同时具有成药性和较低的毒副作用,为研究新型抗糖尿病药物奠定了基础。