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目的:为了阐明RNA剪接失调介导T-ALL的分子病理机制,我们鉴定出参与剪接调控的关键因子——SHQ1,深入探索其异常表达的分子机制、诠释其在RNA剪接和T-ALL发生发展中的重要作用,以期为T-ALL的靶向治疗提供潜在靶标。方法:通过生物信息学分析明确SHQ1在T-ALL中的特异性高表达。利用染色质免疫共沉淀和Luciferase报告基因实验探究SHQ1的转录调控机制。运用sh RNA干扰技术研究SHQ1对T-ALL细胞生长存活的生物学功能,并构建小鼠异种移植模型和胎肝移植模型系统考察SHQ1是否参与T-ALL的发生发展。采用RNA深度测序探讨SHQ1调控RNA剪接的分子机制。开展minigene实验进一步验证SHQ1对MYC的剪接调控,同时采用过表达MYC的手段考察MYC的回补能否挽救SHQ1缺失引起的细胞活力受损,从而明确SHQ1-MYC调控关系的生物学意义。结果:大样本数据分析显示相对于正常骨髓或胸腺T细胞,SHQ1在T-ALL中呈现特异性高表达。在T-ALL细胞系以及原代样本中,SHQ1的表达水平与NOTCH1活性成正相关,机制研究表明NOTCH1直接结合在SHQ1的启动子区并激活其转录。体外敲低SHQ1会引起T-ALL细胞生长减慢、凋亡增加,而对正常细胞基本无影响;SHQ1的缺失在体内实验中则体现出小鼠生存期延长、T-ALL疾病进展减缓。RNA-seq结果显示,SHQ1失活后,相关癌基因的剪接效率下降,成熟m RNA含量减少。其中,MYC作为SHQ1剪接调控的重要效应分子,介导SHQ1对T-ALL细胞的糖代谢调控,且MYC的过表达可以挽救SHQ1缺失诱导的细胞生长抑制和凋亡增加。结论:SHQ1受NOTCH1致癌信号通路的转录激活,得以在T-ALL中特异性高表达;通过介导H/ACA sno RNP的组装,促进癌基因(如MYC)的有效剪接,从而参与T-ALL的发生发展。由此,我们阐明了SHQ1在T-ALL中的重要生物学功能,揭示了异常RNA剪接促进T-ALL的分子机理,丰富了NOTCH1-SHQ1-MYC全新层面的调控网络,同时为SHQ1或剪接体作为T-ALL治疗靶点提供了理论基础。