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低频听力损失多指累及1000Hz以下频率的感音神经性听力下降,临床上较为常见,多种疾病可以低频听力损失作为外在表现形式:遗传性耳聋、听神经病、梅尼埃病、偏头痛、急性低频感音神经性耳聋等,这些疾病之间有时相互交织,难以区别,发病机制复杂,临床转归尚不明确,有一定的诊断和治疗难度,值得我们进行深入探索和研究。本研究基于国家聋病基因库和我国丰富的临床聋病资源,选取低频遗传性耳聋和波动性低频感音神经性耳聋两个方面对低频听力损失进行初步探索和研究。第一部分DIAPH1基因变异在遗传性低频耳聋家系中的鉴定和新表型研究研究目的探索低频相关常染色体显性遗传耳聋家系的临床表型特征和分子遗传学机制,丰富遗传性耳聋致病基因库,为该家系遗传咨询,孕前诊断提供依据。研究方法通过问卷调查的形式对前期收集到的1507327家系进行病史采集,运用纯音测听、言语识别率检测、听性脑干反应、畸变耳声发射等听力学检查方法和影像学检查手段,对该家系耳聋表型进行深入分析,绘制遗传图谱,确定其遗传模式,并借助经典的耳聋基因连锁分析和新一代全外显子组测序技术,进行家系致病基因的鉴定。研究结果1、调查1507327家系共51人,发现20人存在听力损失,其中直系亲属感音神经性耳聋15人,传导性耳聋2人,混合性耳聋1人,配偶感音神经性耳聋患者2人。直系亲属感音神经性耳聋患者中:男性6人,女性9人;发病年龄8到49岁,平均31.7岁;低频听力损失型4例,全频听力损失型11例;听力损失程度轻度2例,中度4例,中重度3例,重度5例,极重度1例;各代连续发病,每一代男女均可患病;在进行过听力测试的家系成员中,II代患病率100%（1/1）,Ⅲ代患病率61.11%（11/18）,IV代患病率13.04%（3/23）;II代平均发病年龄35.00岁,Ⅲ代平均发病年龄32.45岁,IV代平均发病年龄27.67岁。该耳聋家系为常染色体显性遗传模式。2、连锁分析将耳聋表型的连锁区域锁定在5号染色体138.845～149.509cM（物理位置chr5:137876920～146572145）的范围,该区域LOD值>4;全外显子组分析发现位于已知耳聋相关基因DIAPH1的移码变异c.3551 3552del在送检核心家系中共分离,且在多个人群数据库中频率为0,多种预测软件预测致病,周围区域位点高度保守,变异导致蛋白质翻译的提前终止,Sanger测序验证结果3名未达到发病年龄的携带者未出现表型。该基因位于上述连锁区域内,且该区域内二代测序未发现其他可疑致病变异。3、该家系分支3代5名耳聋患者中有4名表现为听神经同步化不良的表型,表现为能听到声音不能理解语言,ABR异常,DPOAE或CM波可引出,声反射引不出或延迟,-SP/AP>1;但言语识别率较好,随听力下降程度加重呈现出ABR波形异常程度逐渐加重、DPOAE逐渐丧失的趋势。该分支年龄最大的患者极重度听力损失,ABR引不出,DP○AE及CM波引不出。听神经同步化不良的表型是首次在DIAPH1基因相关家系中报道。结 论1507327家系是一个低频起病逐渐累及全频,听力损失程度逐渐加重的常染色体显性遗传性耳聋家系,DIAPH1 c.35513552del为该家系的致病基因,听神经同步化不良表型是该基因的新表型。第二部分 波动性低频感音神经性耳聋临床研究研究目的探索波动性低频感音神经性耳聋的临床特征、听力学转归和鉴别诊断,深入认识该病的发生发展过程、转归特点,为制定可行、实用的临床预警方案、早期区分鉴别膜迷路积水、偏头痛等不同病因、有针对性的使用药物提供理论依据。研究方法回顾分析47例（53耳）波动性低频感音神经性耳聋患者的病史特征、临床表现、听力学检查、辅助检查等资料,电话回访部分患者,填写随访调查问卷,绘制纯音测听变化曲线,明确部分以RLFD为临床表现的疾病的诊断,分析其听力学转归。研究结果1、共有47例（53耳）RLFD纳入研究;听力复查时间跨度1～124个月,中位数为8个月;病程跨度3～320个月,平均病程29个月;伴随症状中耳鸣发生率为93.6%,耳闷为83.0%,38.3%的病人在病程发展过程中出现了前庭症状。2、观察期间明确诊断相关疾病27例（57.4%）:其中7例（14.9%）梅尼埃病,6例（12.8%）前庭性偏头痛,2例（4.3%）梅尼埃病与偏头痛共病,1例（2.1%）为特发性颅内低血压,11例（23.4%）为可能的耳蜗性偏头痛;偏头痛相关的RLFD发病年龄更小,女性多见;3、在观察期间83.0%的患者低频听力稳定或有所提高,17.0%患者出现了低频听力的进展;18.9%患者出现了高频听力的下降;RLFD有6种听力学转归类型:①低频改善/高频稳定型;②低频稳定/高频稳定型;③低频进展/高频稳定型;④低频改善/高频进展型;⑤低频稳定/高频进展型;⑥低频进展/高频进展型;上升型听力曲线低频听力预后较好,山型和下降型低频听力预后较差。4、辅助检查结果:所有接受耳蜗电图检查或甘油实验检查的患者阳性率为27.3%,偏头痛相关患者阳性率为21.4%;确诊梅尼埃病患者阳性率为37.5%;接受前庭功能检查的患者中阳性率为35.0%,偏头痛相关病例阳性率为22.2%,梅尼埃病例中阳性率42.9%;15.0%的患者高低刺激ABR与阳性耳侧别一致;40.0%的MRV劣势侧静脉回流与患耳侧别一致。结 论耳鸣、耳闷是早出现且最困扰RLFD患者的症状,偏头痛相关机制可能在RLFD的发病中起到重要的作用,且发病年龄小,女性多见。低颅压综合征等罕见病因亦不容忽视。RLFD长期波动后听力大多稳定或有提升,但部分患者低频和高频听力都可能下降,初始听力曲线类型是预后的影响因素,长期听力随访有助于评估预后。