【摘 要】
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目的:探讨高渗盐水抑制脑微血管内皮细胞铁死亡降低脑梗死后血脑屏障通透性的分子机制。方法:本项目通过右侧局灶性大脑中动脉栓塞(t MCAO)法建立脑缺血-再灌注损伤的大鼠模型、糖氧剥夺法处理脑微血管内皮细胞,并使用铁死亡抑制剂(Ferrostatin-1)以及常用抗氧化剂(N-乙酰半胱氨酸)进行干预;通过检测细胞中的铁死亡相关指标丙二醛(MDA)、脂质活性氧(L-ROS),以及动物组织中的伊文思蓝渗
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目的:探讨高渗盐水抑制脑微血管内皮细胞铁死亡降低脑梗死后血脑屏障通透性的分子机制。方法:本项目通过右侧局灶性大脑中动脉栓塞(t MCAO)法建立脑缺血-再灌注损伤的大鼠模型、糖氧剥夺法处理脑微血管内皮细胞,并使用铁死亡抑制剂(Ferrostatin-1)以及常用抗氧化剂(N-乙酰半胱氨酸)进行干预;通过检测细胞中的铁死亡相关指标丙二醛(MDA)、脂质活性氧(L-ROS),以及动物组织中的伊文思蓝渗漏情况,验证缺血再灌注损伤是否诱导脑微血管内皮细胞发生铁死亡,以及铁死亡参与调节脑梗死后血脑屏障通透性的重要作用。随后,使用高渗盐水进行干预动物/细胞模型,通过检测铁超载(铁染色)、铁死亡的相关指标(包括线粒体的微观结构变化、谷胱甘肽过氧化物酶4的蛋白表达情况),分析高渗盐水是否具有缓解铁超载、抑制铁死亡的作用;并在细胞水平探讨高渗盐水抑制脑微血管内皮细胞铁死亡的最佳治疗时间和浓度。最后,通过细胞转录组测序进一步探讨高渗盐水缓解铁超载、抑制铁死亡的分子机制,并进行相关的细胞实验证实基因测序的结果以及上游分子机制。结果:和对照组相比较,糖氧剥夺干预的脑微血管内皮细胞组的铁死亡相关指标MDA和L-ROS含量增加明显;使用铁死亡抑制剂干预后,MDA和L-ROS含量显著下降,提示缺血再灌注损伤诱导脑微血管内皮细胞发生铁死亡。和缺血再灌注组以及N-乙酰半胱氨酸相比较,铁死亡抑制剂组的大鼠血脑屏障通透性显著下降。对脑梗死的大鼠使用高渗盐水干预,发现铁沉积减少、线粒体萎缩减轻、铁死亡相关蛋白谷胱甘肽过氧化物酶4表达上调;且进一步的细胞实验提示高渗盐水可以下调转铁蛋白受体(transferrin receptor,TFRC)并上调铁转运蛋白(ferroportin,FPN)的表达,抑制磷脂酰肌醇激酶3(PI3K)磷酸化以及缺氧诱导因子1α(HIF-1α)核转位。结论:高渗盐水通过抑制PI3K/HIF-1α通路的激活,下调TFRC并上调FPN的表达,缓解胞内铁超载,抑制脑微血管内皮细胞铁死亡,进而降低脑梗死后的BBB的通透性。
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