【摘 要】
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巨噬细胞产物能影响机体的代谢水平,如引起肥胖的发生。代谢性适应也是巨噬细胞极化和可塑性的一个关键组成部分,有助于巨噬细胞在炎症、稳态和免疫调节中发挥功能。Kdm2a催化的H3K36me2去甲基化在细胞增殖、分化和凋亡过程中发挥了重要的表观遗传调控作用,但其在巨噬细胞及肥胖的发生发展过程中的作用尚未被阐明。在该项目研究中我们发现,巨噬细胞中特异性敲除Kdm2a可以增强巨噬细胞脂肪酸摄取和脂解作用,调
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巨噬细胞产物能影响机体的代谢水平,如引起肥胖的发生。代谢性适应也是巨噬细胞极化和可塑性的一个关键组成部分,有助于巨噬细胞在炎症、稳态和免疫调节中发挥功能。Kdm2a催化的H3K36me2去甲基化在细胞增殖、分化和凋亡过程中发挥了重要的表观遗传调控作用,但其在巨噬细胞及肥胖的发生发展过程中的作用尚未被阐明。在该项目研究中我们发现,巨噬细胞中特异性敲除Kdm2a可以增强巨噬细胞脂肪酸摄取和脂解作用,调控代谢稳态,进而促进巨噬细胞向M2分化。机制研究表明Kdm2a敲除可以促进H3K36me2在Pparg基因位点的富集,同时伴随着染色质开放水平以及Stat6募集增加,这一过程促进了巨噬细胞向M2极化。因此,巨噬细胞特异性敲除Kdm2a小鼠对高脂饮食诱导的肥胖、胰岛素抵抗和肝脏脂肪变性表现出保护性作用,且这一保护作用以脂肪组织巨噬细胞（ATMs）的积聚减少和慢性炎症减轻为特征。同时我们也发现Kdm2a特异性敲除的巨噬细胞能够提供有利于产热的微环境。在高脂饮食或冷刺激情况下,巨噬细胞特异性敲除Kdm2a小鼠表现出更高的诱导脂肪组织棕色化或米色化的能力进而促进能量的消耗。总而言之,我们的研究结果证实了Kdm2a介导的H3K36去甲基化在协调巨噬细胞极化中的重要性,对进一步诠释表观遗传因素如何调控巨噬细胞的生理状态继而影响肥胖发生发展过程提供了新的见解,为靶向巨噬细胞Kdm2a的表达治疗肥胖和胰岛素抵抗提供了可行性依据。
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