随着世界人口老龄化日益加重,老年人认知功能障碍的发病率也在不断上升。认知功能障碍的发展是个长期的过程,在出现临床表现前数十年即己开始,在疾病进展后期,特别是发生痴呆后再进行干预治疗,虽仍可能延缓认知功能衰退的进程,但已有的损害多不能逆转。因此寻找有效的治疗手段,并在认知功能障碍的最初阶段加以干预,不仅能为老年认知功能减退的防治提供切实可行的有效途径,且有助于改善老年人的生活质量,减轻家庭及社会的巨大压力。姜黄素(curcumin)是一种多酚类化合物,最早从姜黄根茎中提取出来。大量体外体内(包括人和动物)研究表明,姜黄素在机体或生物系统内具有非常多的分子靶标,涉及多重分子信号途径,因而呈现出抗炎、抗氧化、调脂、抗病毒、抗感染、抗肿瘤、抗凝、抗肝纤维化、抗动脉粥样硬化等广泛的药理活性,且毒性低、不良反应小。近年来更有证据表明,姜黄素对老年认知功能障碍也具有很好的改善或治疗作用。尽管研究证明姜黄素对多种病理生理过程有不少益处,但人们对这些益处背后的分子机制,尤其是正常衰老过程中姜黄素对大脑基因表达的影响和调控及其带来的整个机体生物化学和生理学功能的改变并不清楚。本课题旨在研究长期服食姜黄素对正常衰老过程中SD大鼠的认知功能是否有改善作用,在此基础之上利用基因芯片技术研究这种改善作用的基因基础,并从正常衰老过程中逐渐出现的重要病生理危险因素,如神经细胞功能改变、氧化应激和炎症等角度,进一步了解姜黄素诱导的大脑基因表达变化与认知改善及衰老相关危险因素的作用关系。主要研究结果如下：1.姜黄素对老年大鼠的焦虑及运动协调能力没有影响,但是经过6和12周的处理,姜黄素可以提高老年鼠在新异个体识别任务中的记忆能力；经过12周的处理,姜黄素可以改善老年鼠在水迷宫实验中的空间记忆能力(6周的姜黄素处理没有影响),这提示较长时间的姜黄素处理对老年鼠认知功能具有更好的改善作用。2.利用基因芯片分析了老年SD大鼠皮层和海马的基因表达,结果表明姜黄素的作用涉及多种信号分子,且大多数与发育和认知功能有关,如：Neurodl、 Neurod6、Cplx3, Syt9、 Met、Nts、 Stx1a、Rnf39、Fezf2、Robo3、 Cip98、 Agrn、 Wnt2、 Nr4a2、 Tiam1、 Unc5d、 Shank3、 Abba-1、 Adcy1、 CD74和Cav1等,其中与神经发生有关的基因有Neurod1、 Neurod6、Wnt2、Fezf2、 Robo3、 Nr4a2和Abba-1等。此外,一些基因也与老年认知功能障碍的影响因素密切有关,如：Met、 Nts和ATP8(与氧化应激有关)、KIf10(与炎症有关)；Slc38a4(与星形胶质细胞功能有关)。3.姜黄素处理6周对老年鼠的神经发生没有影响,但是姜黄素处理12周则可明显促进老年鼠的神经发生。4.由于12周姜黄素处理对老年鼠认知功能和神经发生的效果更为明显,因此我们考察了姜黄素处理12周后,老年鼠皮层和海马的氧化性平衡、炎症以及星形胶质细胞功能的变化情况。结果表明姜黄素可以改善老年鼠的氧化应激状态,降低皮层和海马脂质过氧化产物MDA和核酸氧化产物8-OHdG的含量,提高抗氧化体系中γ-谷氨酰半胱氨酸合酶(GCS)活性,进而增加还原型谷胱甘肽(GSH)水平(GCS是GSH合成反应中的限速酶,决定着GSH生物合成的速率和量)。但对老年鼠脑内的其他抗氧化酶活性没有影响,包括：总超氧化物歧化酶(SOD)、 CuZn-超氧化物歧化酶(CuZn-SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽一过氧化物酶(GPx)、谷胱甘肽一S转移酶(GST)和谷胱甘肽还原酶(GR)等。姜黄素可以抑制老年鼠皮层和海马的星形胶质细胞过度活化和胶质纤维酸性蛋白(GFAP)的表达。虽然姜黄素对皮层和海马谷氨酰胺合成酶(GS)蛋白的表达没有影响,但可以增强GS的活性。姜黄素可以减少老年鼠皮层和海马白介素1-beta (IL-1beta)和白介素-6(IL-6)的水平,增加胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)的水平,但对脑源性神经营养因子(BDNF)没有影响。此外,姜黄素可增加皮层D-丝氨酸(D-serine)的含量。综上所述,本研究首先从行为学水平验证了姜黄素对正常衰老条件下老年鼠认知功能的改善作用,并在基因水平观察了姜黄素对老年鼠皮层和海马的基因表达的影响,以研究姜黄素改善老年鼠认知的大脑基因基础。基因功能分析结果显示姜黄素对皮层和海马功能基因的影响或调控主要涉及与发育和认知等有关的多种信号分子,并与大脑神经发生、氧化性平衡、炎症和星形胶质细胞功能有关,而这四方面都是正常生理或病理条件下老年认知功能障碍的重要影响因素。由此,我们进一步深入研究了姜黄素对这些因素的影响及与其改善认知的作用关系。结果显示姜黄素可以促进神经发生,抑制脑内氧化损伤和炎症反应,改善星形胶质细胞功能。姜黄素在大脑多种生物学功能的共同作用可能是其改善老年认知功能障碍的分子基础。