【摘 要】
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目的:通过研究癌基因PRAF2在食管鳞癌组织中差异表达与患者生存期的关系,评价PRAF2作为生物标志物对食管鳞癌的预后预测作用;进一步在细胞水平研究PRAF2对食管鳞癌细胞增殖、侵袭、转移和凋亡的影响,评价其作为潜在药物阻断靶点的应用价值。方法:1.临床回顾性研究:应用qPCR检测了77例食管鳞癌组织与对应癌旁组织中PRAF2的表达水平,分析其与患者预后生存期、临床病理特征的关系;2.细胞水平实验
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目的:通过研究癌基因PRAF2在食管鳞癌组织中差异表达与患者生存期的关系,评价PRAF2作为生物标志物对食管鳞癌的预后预测作用;进一步在细胞水平研究PRAF2对食管鳞癌细胞增殖、侵袭、转移和凋亡的影响,评价其作为潜在药物阻断靶点的应用价值。方法:1.临床回顾性研究:应用qPCR检测了77例食管鳞癌组织与对应癌旁组织中PRAF2的表达水平,分析其与患者预后生存期、临床病理特征的关系;2.细胞水平实验:小干扰RNA（Small interfering RNA,siRNA）下调食管鳞癌细胞PRAF2表达,CCK-8及克隆形成实验检测细胞增殖能力,transwell实验检测细胞侵袭转移能力,流式细胞术检测细胞凋亡及细胞周期;3.分子机制研究:Western blot法检测凋亡相关蛋白BCL-2、caspase相关蛋白的表达;通过内质网应激（ER Stress）诱导剂TG（thapsigargin）处理干扰或过表达PRAF2的食管鳞癌细胞EC9706,应用western blot检测内质网应激标志蛋白GRP78、GADD153、PRAF2的表达;信息分析预测与PRAF2结合相关蛋白,并通过COIP（Co-Immunoprecipitation,免疫共沉淀）法进行验证。结果:1.临床回顾性研究:1.1食管鳞癌组织中PRAF2 mRNA的表达高于癌旁组织（P＜0.001）;1.2临床病理资料分析发现PRAF2表达水平与食管鳞癌患者的分化程度（P=0.009）和TNM分期（P=0.01）有关;1.3 PRAF2高表达组中位生存期较低表达组短（33个月:20个月）（P＜0.001）,单因素分析和多因素分析结果示PRAF2是独立预后因素（HR 2.05;95%CI 1.10-3.85;P=0.03）;2.细胞实验:下调食管鳞癌细胞TE1、EC109、EC9706的PRAF2表达,食管鳞癌细胞的增殖能力下降、侵袭转移能力减弱、细胞凋亡增多及细胞周期阻滞（G1或S期）;3.分子机制研究:3.1干扰PRAF2后,食管鳞癌TE1细胞中凋亡相关蛋白BCL-2、caspase9、caspase3、PARP均下调、活化caspase3蛋白表达增加;3.2内质网应激诱导剂TG能够上调EC9706细胞中内质网应激标志蛋白GADD153和凋亡相关蛋白PARP,但PRAF2蛋白未有明显变化;3.3上调或下调PRAF2后,内质网应激标志蛋白GRP78表达无明显变化;3.4 COIP实验发现PRAF2蛋白能够与BCL-XL结合,PRAF2与PARP之间未见结合。结论:1.癌基因PRAF2的表达水平可能是食管鳞癌患者的独立预后因子;2.PRAF2能够影响食管鳞癌细胞的增殖、侵袭、凋亡及细胞周期,可能是食管鳞癌潜在的药物治疗靶点;3.PRAF2可能是通过抑制BCL-XL、BCL-2的表达来增强caspase蛋白活性促使细胞凋亡。
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