磷脂单体的合成及其整体色谱柱的制备工艺研究

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近年来,整体色谱材料在药物的分析、检测、筛选与研发领域发挥着越来越重要的作用。整体色谱柱(下称整体柱)具有制备简易、背压低、酸碱耐受度高等优点。其中,仿生磷脂膜整体柱可模拟细胞膜的环境,被广泛用于预测药物容积分布、模拟药物膜相互作用、富集特异性蛋白,因此备受关注。然而,目前市场上仅有美国的Regis公司实现了磷脂酰胆碱(Phosphatidyl Cholines,PC)色谱柱的商品化,其他与生理密切相关的甘油磷脂酸(Phosphatidic Acid,PA)等磷脂类型的色谱柱仍停留在实验室研究阶段。究其原因,主要受限于人工合成的磷脂单体种类有限,合成和制备工艺尚不够成熟,严重影响其商品化进程。本论文通过设计新型的磷脂单体合成路线,包括1-十二烷酰-2-(12-甲基丙烯酰氧十二烷酰)-sn-甘油-3-磷酸胆碱(1-dodecanoyl-2-(12-methacryloyloxy dodecanoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine,MDCPC),2-甲基丙烯酰氧十二烷基磷酸乙醇胺(2-Methacryloyloxydodecyl phosphate ethanolamine,MDPE)等,并进一步优化了2-甲基丙烯酰氧十二烷基磷脂酸(2-Methacryloyl dodecyl phosphatidic acid,MDPA)的合成参数,简化后处理过程,提高收率;同时,进一步探索和优化了相应的整体色谱材料制备工艺,为同类磷脂单体的合成提供了可参考的研究方法,为推动磷脂色谱柱的商品化奠定基础。第一章,介绍了磷脂的来源和其生理活性作用以及整体材料的分类及其在药物研究中的应用;重点阐明磷脂类色谱柱的概念和应用特点以及制约其发展的重要因素;综述常用磷脂单体合成的方法,详细分析常规合成路线及存在问题,针对性提出了本论文的研究目的和意义,并提出了本研究技术路线。第二章,详细分析了磷脂的合成路线。在此基础上合成了MDPA,考察了反应温度、反应时间、溶剂种类、投料比等因素对其产率的影响。查阅相关文献设计出MDPE和MDCPC合成路线,合成了MDPE和MDCPC,并从反应温度、反应时间、投料比等因素对新路线进行条件优化。新路线相对于以往的路线具有原料廉价易得、操作方便、收率更高等优点,对未来的相关磷脂单体的工业化指导具有参考价值。所有化合物均经过~1H-NMR、13C-NMR和质谱确证结构。第三章,进行磷脂色谱柱的制备条件优化,使用热引发和光引发两种方法制备了Poly(MDPA-co-EDMA)整体柱。对磷脂单体、交联剂等条件进行比例优化,探索最优条件,为相关磷脂类色谱柱的工业化提供指导。同时将其应用于纳升级液相中邻苯二甲酸二甲酯、苯甲醚、萘、硫脲四种物质的分离,证明了其实用性。第四章,对全文工作进展和创新进行了归纳总结以及对本文的不足之处提出改善,希望能为将来的磷脂单体的工业化和磷脂色谱柱的商品化提供依据。
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