多重刺激响应性磁性纳米粒子的制备及性能研究

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近年来,由于环境响应性材料在药物传输领域显现出巨大的潜在应用价值,因而受到广大研究人员的关注。在众多环境刺激响应性材料中,还原响应性、pH响应性和磁响应性材料因其具有优良的特性尤其受到研究人员的青睐。利用人体内不同组织与细胞间的微环境,包括pH和还原性物质浓度的差异,通过磁性材料的使用设计具有刺激响应能力的药物载体,可以实现在外加磁场作用下的主动靶向定位,从而减少抗癌药物对正常组织的杀伤作用。因此还原响应性、pH响应性和磁响应性材料具有很好的应用前景。同时,与传统的单一响应性材料相比,具有多重刺激响应性的纳米材料具有更好的治疗效果。本论文在这样的研究背景,以超顺磁性四氧化三铁纳米粒子(Superparamagneticiron oxide nanoparticles,SPION)和葡聚糖衍生物作为研究核心,通过静电复合制备得到了具有pH/还原/磁三重刺激响应性的复合纳米粒子,并对其结构、形貌和响应行为进行了系统研究。第一章,我们通过化学共沉淀法制备了SPION纳米粒子,并使用柠檬酸钠对其进行改性制备羧基化超顺磁性四氧化三铁纳米粒子(Carboxylated superparamagneticiron oxide nanoparticles,SPION-COOH)。使用纳米粒度Zeta电位分析仪分析了改性前后粒子的粒径、粒径分布以及Zeta电位。通过红外光谱(Fourier transform infraredspectroscopy,FT-IR)和X-射线衍射(X-ray diffraction,XRD)分析了改性前后粒子的结构。结果表明我们制备出了粒径分布均一,平均粒径为50nm,电位为30.4mV的SPION。并且成功在SPION表面修饰了柠檬酸根,得到平均粒径为47nm、电位为-19.5mV的SPION-COOH。第二章,我们以葡聚糖(Dextran,DXE)为原料,使用1,4-丁二醇二缩水甘油醚(1,4-Butanediol diglycidyl ether,BDE)作双功能交联剂,通过与胱胺二盐酸盐的缩合反应,得到侧链含有双硫键的氨基化葡聚糖(Amino-functionalized dextran,DEX-NH2)。采用核磁共振氢谱(1H nuclear magnetic resonance spectroscopy,1H-NMR)和FT-IR表征了产物的结构,结果我们成功制备出了含有双硫键的氨基化葡聚糖。第三章,我们以SPION-COOH和DEX-NH2为原料,在水溶液中通过羧基和氨基间的静电作用,制备出复合纳米粒子(DEX-NH2/SPION-COOH)。通过改变两者的质量比,可以有效控制复合纳米粒子的尺寸。将制备的复合纳米粒子用于对抗癌药物阿霉素的包覆以制备载药纳米粒子。使用纳米粒度Zeta电位分析仪和透射电镜(Transmission electron microscope,TEM)分析了载药纳米粒子的粒径、电位与形貌,结果表明载药纳米粒子粒径分布均一,平均粒径为170nm,电位为27.5mV,但其形态并不规则。采用XRD分析了载药纳米粒子的结构与磁性能,证明SPION-COOH表面包裹了DEX-NH2。振动样品磁强计(Vibrating samplemagnetometer,VSM)对载药纳米粒子磁性能的表征说明了复合后的粒子具有超顺磁性,这对其进一步的生理应用有着重要意义。对载药纳米粒子进行释药研究,结果表明载药纳米粒子在pH7.4的释放环境中,12h累积释药量为32.7%,而在pH5.0/10mM释放环境下的累积释放量达到了98.1%。表现出了很好pH以及GSH响应性。对不载药及载药纳米粒子进行细胞毒性测试,结果表明不载药纳米粒子具有良好的生物相容性,而载药纳米粒子对癌细胞有明显的杀伤作用。综上所述,本论文利用静电复合技术所制备的多重刺激响应性药物载体在生物医学领域有着广阔的应用前景。
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