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目的：研究组蛋白乙酰化/TPH2调控与慢性不可预见刺激（chronic unpredictable stress; CUS）致大鼠抑郁行为的关系及丙戊酸钠的干预作用。 方法：雄性SD大鼠60只;随机分为对照组（control group; CG）、模型组（model group; MG）、丙戊酸钠灌胃对照组（sodium valproate treated-control group; VPAC）及丙戊酸钠给药模型组（sodium valproate treated-model group; VPAM）;每组15只。CG组和VPAC组5只/笼;自由摄食饮水;不予刺激;MG组和VPAM组1只/笼。采取孤养结合慢性不可预见刺激（chronic unpredictable stress; CUS）连续刺激28天建立大鼠抑郁症模型。VPAC和VPAM大鼠灌胃给予丙戊酸钠（sodium valproate;VPA）300 mg/kg;连续28 d;CG和MG大鼠灌胃给予等体积0.5%CMC-Na溶剂。以旷场实验（open-field test; OFT）和强迫游泳实验（forced swimming test; FST）评价大鼠抑郁行为;分别采用实时定量逆转录 PCR 法（Real-time quantitative reverse transcription PCR; qRT-PCR）和Western-blot法检测大鼠前脑皮层和海马 HDAC2;CBP 及TPH2 mRNA和蛋白表达以及乙酰化组蛋白（acH3K23、acH4K5、acH4K16）水平。 结果：与CG大鼠相比;MG大鼠旷场实验得分显著降低（P<0.01）;强迫游泳实验不动时间显著延长（P<0.001）;前脑皮层和海马HDAC2 mRNA和蛋白表达显著增加（P<0.01）;CBP、TPH2 mRNA和蛋白表达以及乙酰化组蛋白acH3K23、acH4K5、acH4K16蛋白水平表达显著降低（P<0.05）。与MG大鼠相比;给予VPA后CUS所致的上述行为学变化明显改善（P<0.01）;同时;MG大鼠HDAC2 mRNA和蛋白表达显著减少（P<0.01）;CBP、TPH2 mRNA和蛋白表达以及乙酰化组蛋白acH3K23、acH4K5、acH4K16水平显著增加（P<0.05）。VPA对CG大鼠各指标无显著性影响。 结论：1）CUS致大鼠抑郁症样行为可能涉及HDAC2表达增高、CBP 表达降低致组蛋白 H3K23、H4K5、H4K16 乙酰化水平降低继而下调TPH2表达最终导致5-HT合成不足;2）VPA可能通过抑制CUS大鼠 HDAC2 高表达、诱导 CBP 表达而提高组蛋白 H3K23、H4K5、H4K16乙酰化水平继而上调TPH2表达促进5-HT合成增多;改善大鼠的抑郁行为。