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细胞色素P450 3A4（CYP3A4）酶是人体内最重要的代谢酶之一,不仅影响药物的体内暴露量和生物利用度,还决定了内源性物质（如睾酮、维生素D3、胆固醇和胆汁酸等）的合成和代谢平衡,调控内源性信号分子与相应受体的结合强度,以及受体调控的下游细胞信号通路激活程度。胆汁酸是一种肝脏利用胆固醇作为前体合成的两性有机酸,可以作为信号分子,结合靶细胞细胞膜上的膜受体（如Takeda G蛋白受体5,TGR5）激活下游信号通路的级联放大,或结合细胞质内的核受体（如法尼醇受体,FXR）,转运入核激活或抑制靶基因的转录。大鼠体内的CYP3A1/2是人CYP3A4的同源CYP3A亚型。相对于野生型（WT）大鼠,Cyp3a1/2基因敲除（KO）大鼠血清总胆固醇水平下降,肝脏中Hmgcr和Hmgcs1 mRNA水平下降,提示其体内胆固醇合成减少。Cyp3a1/2 KO大鼠肝脏中Cyp8b1 mRNA水平上升,表明其体内胆汁酸在经CYP3 A代谢减少的同时合成增加,两者共同导致血清中各胆汁酸水平均显著性上升。Cyp3a1/2KO大鼠的各胆汁酸受体mRNA水平在肝脏中普遍下调,而在小肠中普遍上调,上游受体水平的变化是肝脏中胆汁酸相关代谢酶和转运体基因转录激活的可能原因。体内胆汁酸水平的长期上升使Cyp3a1/2 KO大鼠的血清肝功能指标发生轻微改变,碱性磷酸酶水平显著性下降,肝脏切片苏木精-伊红染色显示出现轻度脂肪肝现象。除胆汁酸自身代谢和转运过程发生改变外,相比WT雌鼠,Cyp3a1/2KO雌鼠的肝脏中编码药物转运体P-糖蛋白（P-gp）的基因之一rAbcb1bmRNA也发生上调。细胞实验证明,编码P-gp基因的转录激活也与胆汁酸通路相关,FXR激动剂鹅去氧胆酸和GW4064可分别上调大鼠肝癌细胞株和大鼠原代肝细胞中的rAbcb1a/rAbcb1b mRNA水平和P-gp蛋白水平,且上调效果依赖于细胞中FXR的表达,存在剂量依赖性。Cyp3a1/2 KO雌鼠肝脏中的P-gp水平上升影响了CYP3A1/2和P-gp的共同底物多西紫杉醇（DOC）的药代动力学（PK）性质。体内实验证明,DOC在Cyp3a1/2 KO雌鼠体内的暴露量下降、消除速率加快,这并非是由肝脏对其代谢能力的改变引起,而是由于DOC更多地分布于肝脏、小肠等主要器官中,更快地经胆汁排泄至体外,肝脏P-gp的上调加快了 DOC在Cyp3a1/2 KO雌鼠体内的排泄。综上所述,Cyp3a1/2基因敲除改变了大鼠体内胆汁酸的代谢和转运,并使药物转运体水平上调。CYP3A1/2作为内稳态调节器,参与维持了大鼠体内胆汁酸池的稳定和胆汁酸信号通路的正常功能;CYP3A和P-gp存在代谢酶与转运体间调控上的联动现象,以利于维持机体对异源性物质的防御机能。