NAFLD及MAFLD患者主要心血管病发病风险及预测研究

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目的分析非酒精性脂肪性肝病(NAFLD,Non-alcoholic fatty liver disease)、代谢相关脂肪性肝病(MAFLD,Metabolic dysfunction-associated fatty liver disease)患者及各亚组人群主要心血管病(CVD,Cardiovascular disease)发病风险,并采用两种预测模型进行高危人群CVD发病风险的预测对比研究,以期为评估NAFLD及MAFLD患者CVD发病风险提供基础数据。方法本研究依托金昌队列研究平台,采用前瞻性队列研究方法,选择基线不患心血管病的19399人为研究对象,首先通过多因素Cox比例风险模型分析NAFLD、MAFLD患者及各亚组人群与CVD发病的关联性,并运用Kaplan-Meier生存分析法绘制生存曲线,分析不同组分人群CVD累计发病风险的变化趋势。其次,使用Lasso回归模型筛选NAFLD及MAFLD患者CVD发病预测因子,建立Cox比例风险回归模型;在此基础上参照弗莱明翰评分法,对预测因子权重赋值后建立评分预测模型,并基于累计评分划分危险等级,比较各危险等级下预测发病率与实际发病率。最后,通过ROC曲线及ROC曲线下面积,分析Cox回归模型及评分模型的预测效能。结果1.19399例研究对象中,3606人诊断为脂肪肝,占18.59%,15793例不患脂肪肝(Neither-FLD),占81.41%。脂肪肝患者中,NAFLD患者3129人,占86.77%;MAFLD患者3236人,占89.74%;同时满足NAFLD、MAFLD诊断标准的患者(Both-FLD)2759人,占76.51%;仅符合MAFLD诊断标准的患者(MAFLD-Only)477人,占13.23%;仅符合NAFLD诊断标准的患者(NAFLD-Only)370人,占10.26%。2.与Neither-FLD组为参照,NAFLD、MAFLD、Both-FLD患者主要CVD发病风险(HR,Hazard ratio)及95%置信区间(CI,Confidence interval)依次为1.54(1.34-1.76),1.57(1.37-1.79)及1.62(1.41-1.87)。同时三组患者高血压发病风险也明显高于Neither-FLD组,发病风险HR及95%CI依次为1.68(1.45-1.94),1.70(1.47-1.96)及1.79(1.54-2.08)。MAFLD-Only组、NAFLD-Only组与主要CVD及单病种发病风险未发现关联性(P>0.05)。3.生存分析结果提示,NAFLD、MAFLD、Both-FLD三组人群主要CVD及高血压的累积发病风险均随时间增加而增大,且主要CVD及高血压累计发病风险均明显高于Neither-FLD组(P<0.05)。4.年龄、基线血压水平、性别、体质指数(BMI,Body mass index)、糖尿病、HDL-C及饮酒是NAFLD及MAFLD患者CVD发病的主要预测因子。其中,年龄、基线血压水平及2型糖尿病(T2DM,Type 2 diabetes mellitus)为NAFLD、MAFLD患者CVD发病的共同预测因子,高密度脂蛋白(HDL-C,High-density lipoprotein cholesterol)及性别是MAFLD患者发生CVD的独立预测因子,超重及肥胖是NAFLD患者CVD发病的独立危险因素。5.采用Cox回归模型分别建立NAFLD、MAFLD、Both-FLD患者CVD发病预测模型。NAFLD患者Cox回归模型公式为P(t)=1-0.808 exp(f[x,M]),其中f[x,M]=0.026×(年龄-43.18)+0.111×(BMI24-28-0.5087)+0.399×(BMI≥28-0.1653)+0.209×(B组-0.2210)+0.828×(C组-0.3457)+1.412×(D组-0.2986)+0.409×(糖尿病-0.0817);MAFLD患者Cox回归模型表达式为P(t)=1-0.794exp(f[x,M]),其中f[x,M]=0.025×(年龄-43.85)+0.281×(女性-0.20)+0.284×(B组-0.2177)+0.941×(C组-0.3294)+1.437×(D组-0.3276)+0.249×(HDL-C异常-0.2366)+0.298×(糖尿病-0.1011);Both-FLD患者Cox回归预测模型为P(t)=1-0.782 exp(f[x,M]),f[x,M]=0.021×(年龄-43.67)+0.351×(女性-0.2226)+0.169×(BMI24-28-0.5756)+0.413×(BMI≥28-0.1765)+0.142×(B组-0.22)+0.647×(C组-0.3339)+1.187×(D组-0.3245)+0.190×(饮酒-0.234)+0.471×(戒酒-0.0295)。6.采用弗莱明翰评分法分别建立NAFLD、MAFLD、Both-FLD患者主要CVD发病评分预测模型。NAFLD患者累积评分范围-3-23分,对应发病风险范围为5.91%-83.29%;MAFLD患者累积评分范围-3-23分,对应发病风险范围为5.90%-79.13%;Both-FLD患者累积评分范围-3-28分,对应发病风险范围为6.96%-84.59%;基于总评分划分低危(<5分)、中危(5-15分)及高危(≥15分)三个等级后,发现随着风险等级的上升,主要CVD的实际发病率及预测发病率均增加(P<0.05)。7.主要CVD发病风险的Cox回归预测模型在NAFLD、MAFLD、Both-FLD患者训练集中的ROC曲线下面积(AUC,The area under the curve)分别为0.721(0.701-0.739),0.709(0.690-0.728)及0.689(0.668-0.710)。主要CVD发病评分模型在三组人群训练集中的AUC依次为0.721(0.701-0.740),0.707(0.688-0.726),及0.693(0.672-0.713)。Cox回归预测模型与评分模型预测效能良好且相似。此外将Cox回归模型与评分模型分别运用于三组人群的验证集同样发现,Cox回归模型与预测模型预测效力相当。结论1.NAFLD患者、MAFLD患者及Both-FLD患者均会显著增加主要CVD和高血压的发病风险,且累积发病风险均随时间的推移而显著增加。另外,MAFLD患者的主要CVD及高血压的发病风险与NAFLD患者无明显差异。2.NAFLD及MAFLD患者CVD发病预测因子存在较大部分交叠,且同一预测因子对应的主要CVD的风险值十分接近。3.NAFLD患者、MAFLD患者及Both-FLD患者发生主要CVD风险的范围介于5.90%-84.59%之间,在划分低、中、高危等级后,随着风险等级的上升,主要CVD的实际及预测发病率均明显增加。4.Cox回归预测模型与评分模型预测效能相当,但评分模型更直观适用。
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