第一部分中期18F-FDG PET/CT显像在新发弥漫大B细胞淋巴瘤预后评估中的临床应用研究：新型预后指数的建立研究背景弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma, NHL)中最常见的类型,其发病率和死亡率均在逐年上升,对人类健康造成了极大的威胁。患者对治疗的反应受到多方面因素的影响,比如病理生理学、生物学和药理机制等因素。因此,早期准确地评估DLBCL的治疗反应并对患者进行临床风险分层,对指导临床改变治疗策略和改善患者预后起着至关重要的作用。本文通过回顾性研究,旨在探讨临床多因素和中期18氟-氟代脱氧葡萄糖(18F-Fluorodeoxyglucose,18F-FDG)正电子发射型计算机断层扫描(positron emission tomography/computed tomography, PET/CT)显像对DLBCL预后评估的价值,试图建立一个新型预后指数能够更有效的预测DLBCL预后并指导临床治疗。研究方法1、病例资料回顾性收集了2009年12月至2014年10月就诊于我院的、初诊为DLBCL的105位成人患者。患者的入选标准如下：患者均为两个周期化疗后进行中期18F-FDG PET/CT检查,患者给予一线化疗方案R-CHOP方案(利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松)6-8个周期(不会基于中期PET/CT的结果改变治疗方案)。原发的中枢神经系统淋巴瘤、儿童或青少年淋巴瘤、或未于化疗后两个周期行中期PET/CT检查的病例予以排除。2、显像方法本研究使用的显像剂为18F-FDG,即18氟-氟代脱氧葡萄糖。采用美国GE公司的MINItrace回旋加速器全自动合成系统制备,放化纯度大于95%。PET/CT是美国GE公司生产的Discovery STE16型超高度集成化PET/CT扫描系统。患者检查前至少空腹6小时,血糖控制在8.3mmol/L以内。按公斤体重计算、静脉注射18F-FDG (5.55 MBq/kg),随后平静休息40-60分钟,排尿后行PET/CT扫描。全身扫描范围从颅顶到股上段,颅脑单独扫描。首先进行CT扫描,参数如下：120 kV,80 mA/s,矩阵512x512,视野50 cm,层厚3.75 mm。随后进行PET扫描,采用3D采集模式,参数如下：矩阵128x128,轴距15.7 cm。体部每床位3min,头部每床位5min。经CT衰减校正、VUE point法重建处理后得到PET图像。3、图像分析中期PET诊断标准采用多维尔五分量表(Deauville five-point scale):1分,无FDG摄取；2分,病灶FDG摄取程度低于或等于纵膈血池FDG摄取程度；3分,病灶FDG摄取程度高于纵膈血池FDG摄取程度而低于或等于肝脏FDG摄取程度；4分,病灶FDG摄取程度适当的高于肝脏FDG摄取程度；5分,病灶FDG摄取程度明显的高于肝脏FDG摄取程度或者出现新发病灶。中期PET结果为1-3分即为阴性结果(Deauville score≤3),而4或5分为阳性结果(Deauville score>3)。CT诊断标准是基于病理解剖特点和形态学变化。阴性CT结果为淋巴结病灶和结外病灶均消失,阳性CT结果为仍存在异常肿大的淋巴结或结外受累病变。PET/CT结果是PET和CT图像相结合进行诊断分析。4、统计学处理应用SPSS 19.0统计分析软件对资料进行统计学处理。生存曲线分析采用Kaplan-Meier plots分析法。应用单因素分析(log-rank检验)对预后因素与无进展生存率(progression-free survival, PFS)和总体生存率(overall survival, OS)之间的关系进行分析。应用多因素分析对各个预后因素的预测价值进行评估(Cox比例风险模型)。以P<0.05认为差异有统计学意义。研究结果1、患者的临床特征符合入选标准的105位患者均由组织病理学确诊为DLBCL,且应用免疫组织化学技术将其划分为生发中心B细胞样(germinal center B-cell like, GCB)和非生发中心B细胞样(non-GCB)两种亚型,其中GCB患者64名,non-GCB患者41名。患者中位数年龄为56岁(19-82岁),其中40%的患者年龄超过60岁。男性患者较女性略多,占54.3%。46名患者(43.8%)临床分期为Ⅲ/Ⅳ期。线化疗结束后,89名(84.8%)患者达到完全缓解(complete remission, CR),12名(11.4%)患者为部分缓解(partial remission, PR),4名(3.8%)患者病情稳定或者进展。中位数随访时间为32月(9-59月),至随访结束有80名患者未出现病情复发(PFS,76.2%),88名患者仍存活(OS,83.8%)。2、中期PET/CT显像和各临床因素对评估DLBCL预后的临床价值在105名DLBCL患者中,19名患者的中期PET/CT显像为阳性,占18.1%,而其余86名患者的中期PET/CT显像为阴性,占81.9%。阳性中期PET/CT患者和阴性患者的三年PFS分别为21.1%和90.7%,生存曲线分析表明两者在三年PFS上存在显著差异,有统计学意义(P<0.001)。阴性中期PET/CT患者的肿瘤复发率要明显低于阳性中期PET/CT患者。对患者年龄、性别、病理学亚型、LDH水平、临床分期、ECOG体能状态评分、结外组织器官受累情况、巨块性病灶等临床因素及中期PET/CT结果进行单因素分析,显示年龄、ECOG体能状态评分、结外组织器官受累情况、临床分期、巨块性病灶、病理学亚型及中期PET/CT均可预测患者的无进展生存情况。然而,多因素分析表明仅中期PET/CT[风险比(hazard ratio, HR) 27.565(8.842-85.938),P<0.001]、临床分期[HR 21.135(4.088-109.263),P<0.001]、病理学亚型[HR 8.088(2.707-24.162),P<0.001]及年龄[HR 5.045(1.704-14.940),P=0.003]与PFS密切相关。阳性中期PET/CT患者的三年OS为42.1%,而阴性患者的三年OS为96.5%,生存曲线分析表明两者在三年OS上存在显著差异,有统计学意义(P<0.001)。阴性中期PET/CT患者肿瘤总生存期要明显高于阳性中期PET/CT患者。单因素分析显示：上述临床各因素及中期PET/CT亦可预测患者的总生存率。多因素分析也表明：仅中期PET/CT [HR11.373(3.101-41.708),P<0.001]、临床分期[HR8.498(1.008-71.612),P=0.049]、年龄[HR 6.825(1.573-29.618),P=0.010]及病理学亚型[HR 5.786(1.682-19.904),P=0.005]与OS密切相关。3、新型预后指数设计及其对DLBCL预后的评估价值通过以上的研究发现：中期PET/CT、临床分期、年龄及病理学亚型这四个因素与DLBCL患者的预后更为密切相关,中期PET/CT的影响度最大。因此,新型预后指数由以上四个因素组成,每符合其中一个因素得一分,即年龄高于60岁(1分)、临床分期Ⅲ/Ⅳ期(1分)、non-GCB亚型(1分)以及阳性中期PET/CT(1分)。依据新型预后指数可将患者划分为：低风险组(0或1分)、中低风险组(2分)、中高风险组(3分)及高风险组(4分)。四组患者的三年PFS分别为98.5%、73.9%、11.1%和0%,三年OS分别为100%、91.3%、55.6%和0%；四组患者之间的三年PFS和OS的差异均有统计学意义(P<0.001)。将新型预后指数同时纳入进行多因素分析,结果表明新型预后指数可以最大能力的预测患者预后[预测是否复发：HR 8.444(4.193-17.007),P<0.001；预测是否死亡：HR 8.582(4.220-17.452),P<0.001]。研究结论1、单因素分析证实：年龄、ECOG体能状态评分、结外组织器官受累情况、临床分期、巨块性病灶、病理学亚型及中期PET/CT均在一定程度上能够预测DLBCL患者的预后。2、多因素分析表明：中期PET/CT、临床分期、年龄及病理学亚型这四个因素与DLBCL患者的预后更为密切相关,中期PET/CT的影响度最大。3、基于中期PET/CT、临床分期、年龄及病理学亚型这四个因素而建立的新型预后指数,可以合理的对DLBCL患者进行临床风险分层,能够最大能力的预测患者预后,从而指导临床医师设计更有效的治疗方案。第二部分18F-FDG PET/CT显像在复发弥漫大B细胞淋巴瘤预后评估中的临床应用研究研究背景弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)是少数可以通过化学治疗完全治愈的恶性肿瘤。约60%的DLBCL患者经一线化学治疗能够完全治愈,仍有约40%的患者会在完全缓解之后复发、甚至转变成为难治性淋巴瘤。二线挽救化疗是目前治疗复发DLBCL患者最常用的方案,对于二线挽救化疗后完全缓解或部分缓解的患者可行大剂量化疗联合自体干细胞移植(high-dose chemotherapy/autologous stem-cell transplantation, HDT/ASCT),这也被公认为是对挽救化疗敏感的复发患者的标准巩固治疗方案。然而,患者对二线挽救化疗的反应却因人而异,受到多方面因素的影响。已有研究表明：复发DLBCL患者对挽救化疗反应的敏感性与HDT/ASCT的疗效密切相关,因此早期、准确的评价复发患者对挽救化疗方案的敏感性对评估患者预后具有重要的价值。本研究主要探讨HDT/ASCT治疗前18氟-氟代脱氧葡萄糖(18F-Fluorodeoxyglucose, 18F-FDG)正电子发射型计算机断层扫描(positron emission tomography/computed tomography, PET/CT)显像在评估复发患者HDT/ASCT治疗预后方面的应用价值,并对两种PET/CT图像解读方法(定性分析及半定量分析)的评估价值进行比较研究。研究方法1、病例资料回顾性收集了2009年12月至2015年5月就诊于我院并行二线挽救化疗的167位复发DLBCL成人患者资料。其中93位患者符合研究条件：初次复发并再次经病理学确诊为DLBCL;挽救化疗后达到病情完全缓解或部分缓解并行HDT/ASCT治疗者,且在挽救化疗前后均接受过18F-FDG PET/CT显像。2、显像方法(同本论文第一部分)3、图像分析PET图像分析分别采用定性和半定量的分析方法。定性分析采用多维尔五分量表：1分,无FDG摄取；2分,病灶FDG摄取程度低于或等于纵膈血池FDG摄取程度；3分,病灶FDG摄取程度高于纵膈血池FDG摄取程度而低于或等于肝脏FDG摄取程度；4分,病灶FDG摄取程度适当的高于肝脏FDG摄取程度；5分,病灶FDG摄取程度明显的高于肝脏FDG摄取程度或者出现新发病灶(本研究部分没有患者获得5分的评分,因为评分为5分意味着患者对挽救化疗无效,不适宜行HDT/ASCT治疗)。半定量分析是通过计算ΔSUVmax进行分析。SUVmax是通过在横冠矢三个层面勾画病灶的感兴趣区(region of interest, ROI)自动测量的。ΔSUVmax即为挽救化疗前后SUVmax差值与挽救化疗前SUVmax的比值。CT诊断标准是基于病理解剖特点和形态学变化。阴性CT结果为淋巴结病灶和结外病灶均消失,阳性CT结果为仍存在异常肿大的淋巴结或结外受累病变。PET/CT结果是PET和CT图像相结合进行诊断分析。4、统计学处理应用SPSS 19.0统计分析软件对资料进行统计学处理。定性变量之间的关联评估采用卡方检验或确切概率法。ROC曲线是用来确定用于无进展生存率(progression-free survival, PFS)和总生存率(overall survival,OS)评估的ΔSUVmax的最佳截断值。复发DLBCL生存曲线分析采用Kaplan-Meier plots分析法。应用单因素分析(log-rank检验)对预后因素与三年PFS和三年OS之间的关系进行分析。应用多因素分析对各个预后因素的预测价值进行评估(Cox比例风险模型)。以P<0.05认为差异有统计学意义。研究结果1、复发DLBCL患者的临床特征符合入选标准的93位复发DLBCL患者均再次经组织病理学确诊为DLBCL,且应用免疫组织化学技术将其划分为生发中心B细胞样亚型(germinal center B-cell like, GCB)和非生发中心B细胞样亚型(non-GCB),其中GCB患者39名,non-GCB患者54名。患者中位数年龄为45岁(19-67岁)。55岁及以上的患者24位(占25.8%)。男性患者较女性略多,占54.8%。59名患者(63.4%)临床分期为Ⅲ/Ⅳ期。自挽救化疗结束到ASCT进行的时间间隔中位数为21天(范围7-89天)。中位数随访时间为38月(范围12-72月),至随访结束有55名患者ASCT治疗后未病情复发(PFS,59.1%),67名患者ASCT治疗后仍存活、而其余26位患者死亡(OS,72.0%)。2、HDT/ASCT治疗前PET/GT图像定性分析和半定量分析结果对复发DLBCL预后的评估价值比较通过多维尔五分量表定性分析PET/CT显像结果,Deauville score≤3患者与Deauville score>3患者三年PFS和OS均存在显著的统计学差异(P=0.010,P=0.006)。因此,将PET/CT显像结果Deauville score≤3定为阴性PET/CT, Deauville score>3定为阳性PET/CT。阳性PET/CT患者的三年PFS明显低于阴性患者,三年PFS分别为50.0%和76.2%(P<0.001)；阳性PET/CT患者的三年OS亦明显低于阴性患者,三年OS分别为63.3%和92.1%(P<0.001)。对患者挽救化疗前后(HDT/ASCT治疗前)PET/CT图像进行半定量分析,得出相应的ΔSUVmax,并通过ROC曲线画出△SUVmax最佳截断值,即为73.6%(PFS：曲线下面积为0.830,P<0.001,95%可信区间为0.746-0.913；OS：曲线下面积为0.866,P<0.001,95%可信区间为0.777-0.955)。通过半定量分析PET/CT图像,可将ΔSUVmax>73.6%定为阴性PET/CT,ΔSUVmax≤73.6%定为阳性PET/CT.阳性PET/CT患者的三年PFS明显低于阴性患者,三年PFS分别为30.8%和82.1%(P<0.001)；阳性PET/CT患者的三年OS亦明显低于阴性患者,三年OS分别为50.0%和95.5%(P<0.001)。阳性PET/CT患者较阴性PET/CT患者在接受ASCT治疗后疾病进展和预后差的风险更高。3、HDT/ASCT治疗前PET/CT显像及各临床因素对预测复发DLBCL预后的应用价值单因素分析表明：结外组织器官受累、有症状的复发、sAA-IPI及HDT/ASCT治疗前PET/CT显像结果可以用于预测HDT/ASCT治疗后复发DLBCL患者的病情进展情况；挽救化疗前的其他临床因素(包括年龄、性别、病理学亚型、临床分期、LDH、Karnofsky体能状态和巨块性病灶)较上述四个因素缺乏预测HDT/ASCT治疗后复发DLBCL患者的病情进展情况。单因素分析表明有症状的复发、sAA-IPI及HDT/ASCT治疗前PET/CT显像结果可以用于预测HDT/ASCT治疗后复发DLBCL患者的生存情况；挽救化疗前的其他各临床因素(包括年龄、性别、病理学亚型、临床分期、LDH、Karnofsky体能状态、巨块性病灶和结外组织器官受累情况)在对预测HDT/ASCT治疗后复发DLBCL患者生存情况上不存在统计学差异。多因素分析证实：半定量分析(ΔSUVmax)的PET/CT结果对HDT/ASCT治疗后患者病情进展情况预测的价值最高[hazard ratio (HR)6.824(3.296-14.129),P<0.001],其次是结外组织器官受累情况[HR 3.739(1.664-8.401),P=0.001]和有症状的复发[HR 3.268(1.502-7.113),P=0.003]。另外,半定量分析(ΔSUVmax)的PET/CT结果是唯一的、独立的预测HDT/ASCT治疗后患者生存情况的预后指标[HR 12.427(5.060-30.520),P<0.001]。研究结论本研究证实：HDT/ASCT治疗前18F-FDG PET/CT显像对HDT/ASCT的治疗预后具有重要的评估价值,并且PET/CT图像的半定量分析结果较定性分析结果的评估价值更高。