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目的:何首乌是蓼科植物何首乌(Polygonum multiflorum Thunb.)的干燥块根,具有延缓衰老、调节血脂、抗癌等多种药理作用,但近年来有关其毒性作用的报道日益增加。虽然何首乌在治疗多种疾病的有效性和安全性得到初步验证,但其效/毒物质基础仍不明确。中药多成分药代动力学研究可通过揭示中药成分能否被机体有效利用,来帮助发现可成为效/毒物质基础的中药成分。为此,本课题围绕何首乌中13种化合物(大黄酚、大黄素、芦荟大黄素、大黄酸、大黄素甲醚、大黄素-8-甲醚、ω-羟基大黄素、ω-羟基大黄素-8-甲醚、二苯乙烯苷、芦荟大黄素-8-葡萄糖苷、大黄酚-8-O-β-D-葡萄糖苷、大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷和大黄素甲醚-8-O-β-D-葡萄糖苷)开展了系统的中药药代动力学研究。方法:为了开展何首乌的多成分药代动力学研究,我们应用液相色谱-质谱联用技术,建立了一种能够灵敏、快速、同时检测给药后生物样品中何首乌13种化合物的定量分析方法,并对新建分析方法进行了可靠性考察。并利用该方法分析了大鼠单次灌胃不同剂量何首乌提取物(6、18及36 g/kg)、连续7天灌胃给予单剂量何首乌提取物(18 g/kg)及犬单次灌胃给予何首乌提取物(2g/kg)后的血浆样品中上述13种化合物的浓度、计算相关的药代动力学参数。并进一步应用该方法研究了大鼠灌胃给予何首乌提取物(18 g/kg)后的其活性成分的组织分布及经尿、胆汁、粪的排泄情况。结果:研究表明,大鼠灌胃给予何首乌提取物(6g/kg)后,上述13种化合物仅有9种在血浆样品中被检测到,二苯乙烯苷和大黄素的系统暴露较其他化合物显著,血浆药物浓度-时间曲线下面积(AUC0-∞)分别为1001±111和366 ± 136 ng·h/mL,其给药后达峰时间(Tmax)为 0.24±0.15、0.12±0.07 h、达峰浓度(Cmax)为 679±164、55.4±10.6 ng/mL、半衰期(t1/2)为6.53±2.45、7.72±3.67 h。其余7个暴露较弱的化合物(大黄酚、芦荟大黄素、ω-羟基大黄素、ω-羟基大黄素-8-甲醚、二苯乙烯苷、芦荟大黄素-8-葡萄糖苷、大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷和大黄素甲醚-8-O-β-D-葡萄糖苷)的Tmax为0.19±0.09～3.50±2.17 h、Cmax 为 0.33±0.10～11.8±2.52 ng/mL、AUC0-∞ 3.35±1.89～86.5±49.5 ng·h/mL、t1/2 为 1.23±0.58～26.3±14.4 h。大鼠灌胃给予何首乌提取物(18、36 g/kg)后,大黄酸也可以在血浆中检测到,各成分大鼠体内的系统暴露水平(血浆AUC0-∞和血浆Cmax)随灌胃给药剂量(6～36 g/kg)的增加而增加,但在上述剂量范围内为非线性相关或线性关系不能确定,灌胃给药剂量从18 g/kg增加到36 g/kg,大黄素、芦荟大黄素、ω-羟基大黄素、ω-羟基大黄素-8-甲醚、二苯乙烯苷、芦荟大黄素-8-葡萄糖苷、大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷和大黄素甲醚-8-O-β-D-葡萄糖苷的AUC0-∞和Cmax增长比例小于灌胃给药剂量的增长比例。与第一天大鼠灌胃给予何首乌提取物(18 g/kg)后相比,大鼠连续该剂量给药7天后,大黄素、二苯乙烯苷、芦荟大黄素-8-葡萄糖苷、大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷和大黄素甲醚-8-O-β-D-葡萄糖苷的体内暴露水平(血浆AUC0-∞和血浆Cmax)均有所增加,其中芦荟大黄素-8-葡萄糖苷、大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷和大黄素甲醚-8-O-β-D-葡萄糖苷的AUC0-∞均超过第一天的2倍。另外,芦荟大黄素-8-葡萄糖苷、大黄素甲醚-8-O-β-D-葡萄糖苷的t1/2和平均驻留时间(MRT)明显延长。大鼠灌胃给予何首乌提取物(18 g/kg)后,在脑中仅检测到7个化合物(大黄素、芦荟大黄素、ω-羟基大黄素、二苯乙烯苷、芦荟大黄素-8-葡萄糖苷、大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷和大黄素甲醚-8-O-β-D-葡萄糖苷)。二苯乙烯苷在所有分析的组织中的暴露均高于其它化合物,其AUC0-t为2610～46238 ng·h/mL;相对于其他组织,大黄素、大黄酚在脾中暴露最高(AUC0-t为5157、12.8ng·h/mL);剩余7个化合物均在肝组织中的暴露最高,二苯乙烯苷的AUC0-t为46238 ng·h/mL,大黄素、ω-羟基大黄素、芦荟大黄素-8-葡萄糖苷、大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷和大黄素甲醚-8-O-β-D-葡萄糖苷的暴露较TSG低,AUC0-t为458～1719ng·h/mL,大黄酚、芦荟大黄素和ω-羟基大黄素-8-甲醚的AUC0-t为6.95～16.6 ng·h/mL;在肾脏中二苯乙烯苷的AUC0-t为35117 ng-h/mL,大黄素、ω-羟基大黄素、芦荟大黄素-8-葡萄糖苷、大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷和大黄素甲醚-8-O-β-D-葡萄糖苷的暴露较二苯乙烯苷低,AUC0-t为168～1431 ng·h/mL,大黄酚、芦荟大黄素和ω-羟基大黄素-8-甲醚的AUC0-t为2.64～7.30 ng-h/mL,在肾脏中暴露很少。大鼠灌胃给予何首乌提取物(18 g/kg)后,只有大黄素、芦荟大黄素、ω-羟基大黄素、二苯乙烯苷、芦荟大黄素-8-葡萄糖苷、大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷和大黄素甲醚-8-O-β-D-葡萄糖苷在尿、粪、胆汁中均能测到。尿、粪、胆汁中测得的二苯乙烯苷在所测化合物中的累计排泄量最高,分别为658±84.7、1129±142、167±22.5 μg,大黄酚和二苯乙烯苷主要经粪便排泄;大黄酸只能在胆汁中测得到,大黄素、芦荟大黄素、ω-羟基大黄素、芦荟大黄素-8-葡萄糖苷、大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷和大黄素甲醚-8-O-β-D-葡萄糖苷主要经胆汁、粪排泄。犬灌胃给予何首乌提取物(2 g/kg)后,上述13种化合物仅有5种在血浆样品中被检测到,二苯乙烯苷系统暴露较其他化合物显著,AUC0-∞为923±271 ng·h/mL,其给药后达峰时间(Tmax)为 0.63±0.31 h、达峰浓度(Cmax)为 428±61.4 ng/mL、半衰期(t1/2)为2.27±0.88 h。其余4个暴露较弱的化合物的Tmax为0.33±0.13～0.67±0.26 h、Cmax为 0.35±0.02～4.51±1.48 ng/mL、AUC0-∞为 0.84±0.04～14.9 ± 7.28 ng·h/mL、t1/2为0.63±0.08～36.8±26.5 h。结论:何首乌提取物活性成分经大鼠口服后被迅速吸收,其中大黄素、二苯乙烯苷、m羟基大黄素、芦荟大黄素-8-葡萄糖苷、大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷和大黄素甲醚-8-O-β-D-葡萄糖苷在体内暴露较高,且随给药次数增多存在一定的蓄积作用。大部分化合物在肝、肾中分布较多并消除迅速。其中大黄素、二苯乙烯苷、芦荟大黄素-8-葡萄糖苷、大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷和大黄素甲醚-8-O-β-D-葡萄糖苷在肝、肾分布较多,其是对肝肾中产生效/毒作用的主要物质。排泄途径主要是经胆汁由粪便排出体外,或在体内转化为其他产物经尿、粪排出。各活性成分在大鼠与比格犬体内的暴露存在明显的种属差异。