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子宫内膜异位症是一种临床常见的妇科疾病,近年来,其发病率明显增高,在未绝经妇女中约为10%。阴道环具有使用自主,给药方式简单易行;可恒速释放有效剂量,释药周期长达1个月甚至一年,血药浓度相对稳定,因而副反应发生率更低、安全性更高。治疗子宫内膜异位症需要长期服药,所以本课题试图将阿那曲唑制成阴道环制剂以期减少给药次数提高患者顺应性,减少副作用的发生从而提高药物的治疗作用。第一部分:阿那曲唑EVA阴道环的处方前研究首先,对阿那曲唑原料药以及阿那曲唑与EVA33的混合物进行原辅料相容性研究,在高温（60℃）、强光（4500±500Lx）、高湿（相对湿度90±5%）的条件放置10天。结果表明,阿那曲唑原料药、阿那曲唑与EVA33的混合物均没有产生新的杂质,5天和10天的单杂、总杂均低于相关要求,说明阿那曲唑与EVA33相容性良好。其次,在实验室前期研究的基础上,验证建立的阴道环体外释放度分析方法,结果表明建立的高效液相色谱法科学可靠。并验证建立的阿那曲唑阴道环含量测定方法、有关物质检查方法。结果表明,阿那曲唑含量测定方法在1～15μg/mL（r=0.9997）范围内呈良好线性关系,且精密度高、重复性好,表明该方法适用于阴道环中阿那曲唑含量和体外释放度的检测分析;破坏性试验产生的杂质能够被完全分离,不干扰主药的测定,有关物质检测方法特异性良好,满足检测要求。第二部分:处方优化、工艺筛选、稳定性研究本文以阿那曲唑为主药、EVA为辅料,采用热熔挤压法小试规模制备阿那曲唑EVA储库型阴道环,经过不断的摸索、改进、优化,确定制备工艺;以阴道环的外观以及释放为指标,采用单因素考察法研究了阿那曲唑EVA储库型阴道环体外释放的影响因素。结果表明,可通过调节载药量、控释膜材、膜厚度、横截面直径等来调整阿那曲唑EVA阴道环的体外释放速率,以达到理想的处方工艺;主要通过调整横截面直径以及控释膜厚度对阿那曲唑EVA储库型阴道环进行了处方优化。结果表明,制备的阴道环可以达到缓慢且平稳的释放,在900～1300μg/d的释放速率区间,可以达到近似零级释放。本文还考察了阴道环长期的稳定性情况。将制备的阿那曲唑EVA储库型阴道环分别分在室温、0℃条件下放置6、12个月,结果表明不同环境下放置6、12个月的阴道环的体外释放曲线与刚制备的具有高度的相似性,说明阴道环可在室温储存至少一年,后续稳定性试验将继续考察。第三部分:阿那曲唑储库型阴道环的体内药代动力学研究及体内外相关性首先,建立体内分析方法。以雌性巴马小型猪为动物实验模型,采用液相色谱-质谱联用技术,建立了专属性强、灵敏度高、稳定性好的LC-MS/MS法。采用色谱柱 Kinetex（?）C18 1 10A column（50×2.1mm,2.6 μm）,以混合溶剂——水（含 0.1%甲酸）和甲醇（含0.1%甲酸）为流动相进行分离,采用梯度洗脱方式,流速为:0.45 mL·min-1;电喷雾电离（ESI）,正离子方式,定量采用多反应监测（MRM）模式进行扫描,用于定量分析的离子反应分别为m/z294.1→m/z225.1（阿那曲唑）和m/z 472.2→m/z436.2（特非那定,内标）。结果表明,小型猪血浆中阿那曲唑在0.1ng/mL～100ng/mL（r=0.9986）范围内线性关系良好;批内精密度、准确度以及批间精密度、准确度均分别小于±10.83%和7.78%;阿那曲唑以及内标的回收率分别在96-100%和98-101%范围内;基质效应CV%最高为13.70%,小于15%;稳定性实验表明,血浆样品在室温放置5 h,反复冻融3次、4℃保存24 h、-80℃保存40天均稳定;专属性、稀释效应结果均符合要求。以上结果表明,建立的分析方法符合有关生物样品分析方法的要求,适用于阿那曲唑阴道环的体内药动学研究。其次,进行体内药动学比较研究。以上市阿那曲唑片剂（艾达（?）,1mg/片）为参比制剂,采用雌性巴马小型猪进行初步的体内药代动力学比较研究。阿那曲唑片剂的主要药代参数:Cmax为6.32 ng/mL,Tmax为1.0h,CAVG为4.95 ng/mL;阴道环主要药代参数:Cmax为7.42ng/mL,Tmax为2.0h,CAVG为6.61 ng/mL。结果表明,阿那曲唑EVA储库型阴道环的平均血药浓度与片剂相比,其差异不具有统计学意义,且释药更加平稳,有效浓度维持时间长达28天,可大大减少给药次数。另外,评价了阿那曲唑EVA储库型阴道环的体内外相关性,结果表明体内外相关性良好;通过黏膜刺激性试验初步评价该制剂的安全性,结果表明该制剂虽导致阴道黏膜层增生变厚,但并未引起阴道损伤。综上所述,本研究通过对以EVA为载体材料的阿那曲唑EVA储库型阴道环的制备、工艺筛选与优化、稳定性考察以及体内药代动力学研究,为用于治疗子宫内膜异位症的阿那曲唑阴道环制剂的临床前研究提供科学基础。