【摘 要】
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目的:采用超高效液相色谱——四极杆飞行时间质谱联用（UHPLC-QTOFMS）的脂质代谢组学技术,研究补肾活血方导法改善肾虚血瘀-卵巢储备功能下降（diminished ovarian reserve,DOR）模型大鼠卵巢功能的作用。方法:将24只SPF级成年健康雌性未孕SD大鼠,随机分为导法组（补肾活血方,A组）、DHEA组（脱氢表雄酮,B组）、空白组（C组）、模型组（D组）,每组6只。模型组、
【基金项目】
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国自然基金面上项目（NO.81973901）:补肾活血方导法调控 LXA4信号轴重塑子宫内膜种植窗期“炎症——免疫稳态”的助孕机制研究; 成都中医药大学附属医院院基金项目（NO.18MZ01）:基于“导法”研究助孕Ⅰ号方的非靶向代谢的生物学机制
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目的:采用超高效液相色谱——四极杆飞行时间质谱联用（UHPLC-QTOFMS）的脂质代谢组学技术,研究补肾活血方导法改善肾虚血瘀-卵巢储备功能下降（diminished ovarian reserve,DOR）模型大鼠卵巢功能的作用。方法:将24只SPF级成年健康雌性未孕SD大鼠,随机分为导法组（补肾活血方,A组）、DHEA组（脱氢表雄酮,B组）、空白组（C组）、模型组（D组）,每组6只。模型组、导法组和DHEA组予雷公藤多苷片混悬液灌胃,50mg/kg·d,连续14天,于第4天皮下注射肾上腺素,0.3 ml/kg·d,连续7天,建立肾虚血瘀-卵巢储备功能下降（Diminished Ovarian Reserve,DOR）模型;空白组予0.9%氯化钠注射液灌胃,5ml/kg·d,连续14天,于第4天皮下注射0.9%氯化钠注射液0.3 ml/kg·d,连续7天,造模过程中记录大鼠行为学变化和体重（g）变化。造模成功后导法组予补肾活血方混悬液（1ml/kg·d）灌肠+0.9%氯化钠注射液（1ml/kg·d）灌胃,DHEA组予0.9%氯化钠注射液（1ml/kg·d）灌肠+DHEA混悬液（1ml/kg·d）灌胃,空白组和模型组均予0.9%氯化钠注射液（1ml/kg·d）灌肠+0.9%氯化钠注射液（1ml/kg·d）灌胃,连续干预10天,给药过程中记录大鼠行为学变化和体重（g）变化。干预结束后观察各组大鼠行为学变化,大鼠体重,卵巢湿重,卵巢脏器指数,苏木精—伊红染色法（Hematoxylin-eosin staining,HE）观察卵巢组织形态变化并计数卵泡,酶联免疫吸附实验（Enzyme-Linked Immunosorbent Assay,ELISA）测定抗缪勒激素（Anti-Müllerian Hormone,AMH）、雌二醇（Estradiol,E2）和促卵泡生成素（Follicle Stimulating Hormone,FSH）,UHPLC-QTOFMS技术对各组大鼠卵巢组织进行定量检测,通过主成分分析（Principal Component Analysis,PCA）、正交偏最小二乘法-判别分析（Orthogonal Projections to Latent Structures-Discriminant Analysis,OPLS-DA）寻找差异代谢物。结果:（1）与空白组相比,模型组大鼠一般情况较差,大鼠卵巢湿重与脏器指数下降（P<0.05）,各级正常卵泡数减少,闭锁卵泡增加（P<0.05）,AMH、E2值降低（P<0.05）,FSH值升高（P<0.05）,表明肾虚血瘀-DOR模型成功;（2）经药物干预后,导法组和DHEA组大鼠一般情况明显改善,大鼠卵巢湿重和脏器指数升高（P<0.05）,正常卵泡数增加,闭锁卵泡减少,AMH、E2值升高（P<0.05）,FSH值下降（P<0.05）,表明补肾活血方及脱氢表雄酮均能改善卵巢功能;（3）应用PCA对各组大鼠进行分析,大部分样本集中分布于散点图的95%置信区间内,质量控制（Quality Control,QC）样本重叠无明显分离。OPLS-DA对各组间关系模型进行分析,各比较组R~2X>0.50及R~2Y>0.50,置换检验也未发现过度拟合,表明代谢组学模型重复性好可信度高;（4）大鼠卵巢脂质代谢组学共筛选出10类脂质代谢产物:胆固醇酯（Cholesterol Esters,CE）、甘油二酯（Diacylglycerols,DAG）、己糖基神经酰胺（Hexosylceramides,HCER）、溶血磷脂酰胆碱（Lysophosphatidylcholines,LPC）、磷脂酰胆碱（Lysophosphatidylcholines,LPC）、磷脂酰乙醇胺（Phosphatidylethanolamines,PE）、鞘磷脂（Sphingomyelins,SM）、神经酰胺（Ceramides,CER）、游离脂肪酸（Free Fatty Acids,FFA）、甘油三酸酯（Triacylglycerols,TAG）,DOR会造成上述脂质代谢紊乱;（5）补肾活血方导法干预后,CE和DAG含量相对上升（VIP>1,P<0.05）,TAG和FFA相对下降（VIP>1,P<0.05）,表明补肾活血方导法可通过上调CE、DAG水平,下调TAG、FFA水平进而改善卵巢功能。结论:（1）雷公藤多苷片联合肾上腺素能够成功复制肾虚血瘀-DOR模型;（2）补肾活血方导法能改善肾虚血瘀-DOR模型大鼠行为学情况、大鼠体重、卵巢湿重、卵巢脏器指数、正常卵泡数及生殖内分泌水平;（3）共筛选出78个差异脂质代谢物,DOR会造成CE、DAG、HCER、LPC、PC、PE、SM、CER、TAG等脂质合成与代谢的紊乱。补肾活血方能够通过上调CE和DAG水平,降低TAG和FFA的水平,纠正脂代谢异常,改善卵巢功能。
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