目的:斑蝥素是从生活在南方地区的大斑蝥与黄黑小斑蝥的干燥全虫中提取得到的一种环状单萜类化合物,尽管斑蝥素对肿瘤与癌细胞有很强的药理作用,但其毒性较大、难溶于水、半衰期短、对机体的生物膜有刺激性等缺点限制了在临床上的应用。本研究采用现代药物制剂的新技术,利用包合材料对斑蝥素进行包合,减少胃肠道的反应,提高药物的生物利用度;同时采用黏附材料延长药物在胃肠道的滞留时间,从而增加机体对药物的吸收、提高药物的生物利用度,达到减少患者每日的用药次数、提高患者用药的依从性的目的。方法:1斑蝥素生物膜黏附多单元口服给药制剂的制备:通过黏附力测定试验筛选合适的黏附材料并确定黏附材料的组成和用量;通过药物释放度试验选择制剂处方中所需辅料的种类;以药物释放度得分为指标,采用三因素三水平的正交试验设计,筛选出最佳的制剂处方。制剂的制备过程是:将药物与辅料经过加工处理后采用干法制粒机进行制粒,制粒后在压片机上压制3mm的片剂,将压制的片剂按照处方量填装入0号胶囊壳,制剂的制备完成。2斑蝥素生物膜黏附多单元口服给药制剂的质量控制研究:建立斑蝥素检测的HPLC方法,测定斑蝥素生物膜黏附多单元给药制剂的含量、均匀度、释放度的方法并进行方法学考察。以外观、含量、均匀度、药物释放度为考察指标对依据正交试验获得的最佳处方制备的斑蝥素生物膜黏附制剂进行影响因素试验和加速试验,考察制剂的稳定性。3斑蝥素生物膜黏附多单元口服给药制剂的体内粘附性能考察:以活性炭为标识物,制备活性炭的粘附制剂(试验制剂)与活性炭非粘附制剂(对照制剂),考察斑蝥素生物膜粘附多单元口服给药制剂在wistar大鼠体内的滞留性。4斑蝥素生物膜黏附多单元口服给药制剂的体内药物代谢动力学考察:建立GC检测体内斑蝥素含量的方法,以Beagle犬为受试动物考察自制的斑蝥素生物膜黏附多单元口服给药制剂的药物代谢动力学特征。采用双制剂、单剂量、两周期交叉实验设计进行Beagle犬体内药物试验,运用DAS3.2.6软件计算两种药物制剂在Beagle犬体内的主要动力学参数,根据两制剂的动力学参数,对两制剂在生物利用度和生物等效性方面进行评价。结果:1通过黏附力的测定试验从常用的黏附材料中筛选出卡波姆934与壳聚糖两种黏附材料,并确定两种黏附材料的比例为1:1;通过药物释放度试验选择倍他环糊精为包合材料对斑蝥素进行包合;筛选出最佳的制备处方为:斑蝥素5mg、卡波姆934 50mg、壳聚糖50mg、倍他环糊精175mg、交联聚维酮80mg、硬脂酸镁3mg。2建立了用HPLC测定斑蝥素生物膜黏附多单元口服给药制剂的含量、含量均匀度、释放度等检测项目,确定220nm为斑蝥素的检测波长。经方法学考察,在此测量条件下,测量结果不受其它辅料的干扰;斑蝥素在5μg·ml-1~75μg·ml-1范围内,浓度C与色谱峰的峰面积A有良好的线性关系,精密度、回收率、稳定性等均符合方法学要求,此方法可以用于斑蝥素生物膜黏附多单元口服给药制剂的质量考察。3在高温(60℃)、强光照射(4500lx)和加速试验条件下,斑蝥素黏附制剂与胶囊内容物的外观、含量、均匀度等考察指标均无明显变化;但在RH92.5%的湿度条件下,胶囊及内容物吸湿严重,在RH75%的湿度条件下,吸湿性仍很强,所以制剂在制备和储存过程中应注意防潮。4在wistar大鼠体内滞留时间的研究表明,制备的试验制剂在胃内的滞留时间比对照制剂的滞留时间明显延长。5建立了用GC的斑蝥素体内测定方法,测定Beagle犬的血浆药物浓度。Beagle犬体内药物动力学研究表明,研制的斑蝥素生物膜黏附多单元给药制剂与对照的非黏附制剂相比,两者的Cmax、Tmax、AUC0→∞有显著性差异,两者AUC0→∞比值为172%,粘附制剂优于非粘附制剂。结论:斑蝥素生物膜黏附多单元口服给药制剂处方及制备工艺可行,重现性好,研究表明此制剂能够在胃肠道内有较长的滞留时间,能够实现药物缓慢释放,减少药物的刺激性,Beagle犬的药物动力学研究表明,自制的两种不同胶囊的生物利用度、Cmax、Tmax差异明显,因此斑蝥素生物膜黏附多单元口服给药制剂比非黏附制剂有明显的优越性。