【摘 要】
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目的:三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中最具侵袭力的亚型,因恶性程度高、早期诊断困难且缺乏有效的靶向治疗手段而导致不良预后。因此,发展TNBC的早期诊断和靶向治疗新方法对于改善患者预后至关重要。基于分子影像的诊疗一体化探针同时具备肿瘤检测、抗肿瘤治疗等多重功能。在治疗手段方面,光热治疗、光动力治疗、化学动力学治疗等新型治疗模式因创伤性小、副作用少等优点而备受关注。考虑到以上问题,本论文旨在发展集分
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目的:三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中最具侵袭力的亚型,因恶性程度高、早期诊断困难且缺乏有效的靶向治疗手段而导致不良预后。因此,发展TNBC的早期诊断和靶向治疗新方法对于改善患者预后至关重要。基于分子影像的诊疗一体化探针同时具备肿瘤检测、抗肿瘤治疗等多重功能。在治疗手段方面,光热治疗、光动力治疗、化学动力学治疗等新型治疗模式因创伤性小、副作用少等优点而备受关注。考虑到以上问题,本论文旨在发展集分子影像诊断和靶向治疗于一体的“多合一”分子探针,并研究其在TNBC精准诊疗中的应用。主要工作如下:1.以透明质酸（HA）为靶向单元,引入近红外荧光染料吲哚菁绿（ICG）和聚多巴胺（PDA）而构建靶向TNBC的集近红外荧光成像和光热/光动力协同治疗于一体的分子探针HA-ICG-PDA,在细胞和活体层面研究HA-ICG-PDA对TNBC的成像诊断和靶向治疗效果,旨在为TNBC的精准诊疗提供新的技术手段;2.在第一部分工作的基础上,通过载入Fe3+而构建探针HA-ICG-Fe-PDA,使探针具备荧光/磁共振双模态成像能力,同时增加化学动力学治疗,以期达到更好的诊断和治疗效果。方法:1.通过缩合反应依次将ICG和合成的PDA共价接入HA而得到探针HA-ICG-PDA,利用傅里叶变换红外光谱、X射线光电子能谱、X射线衍射、透射电子显微镜、动态光散射、热重分析等手段对探针进行表征;利用荧光光谱对探针与透明质酸酶（Hyal）的响应性进行探究;利用商业化活性氧探针DCFH-DA对体系的光动力性能进行研究;利用红外热成像仪对光热性能进行研究;利用激光共聚焦成像和流式细胞术考察探针在细胞层面的靶向成像能力;用MTT法、Calcein-AM/PI染色研究探针对细胞的杀伤力;通过小动物荧光成像系统研究探针在活体中的成像能力;通过治疗期间裸鼠肿瘤生长曲线及治疗后肿瘤体积与重量研究探针的活体抗肿瘤能力,通过裸鼠的体重、治疗后的血清生化指标和主要脏器组织切片对探针的生物安全性进行评估。2.首先将Fe3+通过配位作用接入PDA得到Fe-PDA,随后依次将ICG和Fe-PDA共价接入HA得到探针HA-ICG-Fe-PDA。按照上述相同的方法表征探针,并研究HA-ICG-Fe-PDA的Hyal响应、细胞层面的靶向成像与杀伤、活体成像和抗肿瘤治疗。此外,用商业化试剂TMB对探针的化学动力学性能进行研究,利用小动物核磁成像系统研究探针的活体磁共振成像能力。结果:1.探针HA-ICG-PDA对Hyal表现出高灵敏、高选择性的荧光增强响应,探针与Hyal的反应体系具备良好的光动力和光热性能。细胞水平的研究显示,HA-ICG-PDA可被TNBC细胞MDA-MB-231选择性高摄取,且HA-ICG-PDA对MDA-MB-231细胞具有显著的杀伤力而几乎不影响正常乳腺上皮细胞MCF-10A的存活率。活体荧光成像证明探针可实现对TNBC模型裸鼠病灶部位的靶向成像,808 nm激光辐照下,探针具有良好的抗肿瘤效果,且没有明显副作用。2.探针HA-ICG-Fe-PDA较HA-ICG-PDA具有更高的检测灵敏度,且具有明显的T2核磁信号,探针与Hyal的反应体系具备良好的化学动力学、光动力和光热性能。细胞水平的研究表明,HA-ICG-Fe-PDA可被TNBC细胞MDA-MB-231选择性高摄取,且对MDA-MB-231细胞具有显著的杀伤力而对正常乳腺上皮细胞MCF-10A几乎无毒。HA-ICG-Fe-PDA可对TNBC模型裸鼠进行荧光/磁共振双模态成像,HA-ICG-Fe-PDA对活体肿瘤有一定的抑制作用,在808 nm激光辐照下,探针可实现高效低毒的肿瘤治疗,治疗效果优于HA-ICG-PDA。结论:本论文构建了两个集分子成像和多手段协同治疗于一体的诊疗一体化探针,探针具有良好的生物相容性,可用于TNBC的靶向成像和高效低毒治疗,在TNBC的早期诊断和精准治疗中具有广阔的应用前景。
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