低场强高频纳秒脉冲电场对人黑色素瘤细胞生物学行为的影响

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黑色素瘤是皮肤癌中一种恶性程度极高的恶性肿瘤,其平均发病年龄在45岁左右,并且,随年龄增长而发病率也随之增高。对于黑色素瘤的目前仍缺乏有效手段。在电穿孔技术基础上,调制而成的脉冲电场(pulse electric fields,PEFs)在肿瘤治疗方面的研究已经成为寻找治疗肿瘤新方法的突破口之一。其中,脉宽为纳秒级的纳秒脉冲电场(nano-second pulse electric fields,nsPEFs)是一种瞬间释放出很高能量的纯物理疗法,其具有无毒、无热、无副作用,治疗持续时间短等优点。低场(<10 kV/cm)强高频纳秒脉冲电场相对于目前研究较多的高场强(≥10 kV/cm)低频纳秒脉冲电场具有无皮肤灼伤、无肌肉随脉冲频率收缩等优点。但是,低场强高频nsPEFs应用于临床治疗的参数有待优化,安全性和作用机理等问题有待研究。因此,本文采用了人黑色素瘤细胞株A375(A375细胞),分别从细胞水平和动物水平研究了低场强高频nsPEFs的作用。本文的主要研究结果如下:(1)建立了用于细胞和动物实验的纳秒脉冲发生装置本文所使用的纳秒脉冲发生器在重庆大学电气工程学院高电压与绝缘技术系米彦教授课题组的技术支持下,成功构建出0-10 kV/cm场强可调、频率任意可调、100-500 ns脉宽可调的纳秒脉冲发生装置。(2)纳秒脉冲电场热效应评估为了排除实验中nsPEFs对A375细胞产生热效应致死细胞死亡的影响,本文利用红外温度传感器实时检测了STM缓冲暴露在nsPEFs中温度变化情况。我们通过测量了场强5 kV/cm、500 ns、100脉冲/串、500脉冲串、串内频率100 kHz和串外固定频率1 Hz的nsPEFs对STM缓冲液温升为8.6oC,通过文献计算出该条件下nsPEFs输出能量Q为62.5 kJ/m3,我们以此为nsPEFs输出能量上限,设计出脉宽在100、250和500ns条件下的nsPEFs参数应用于后续实验。实验参数如表3.1。(3)纳秒脉冲电场对A375细胞生物学行为的影响脉宽为500ns的nsPEFs在所有检测场强5 kV/cm或8 kV/cm和频率100 kHz条件下均主要诱导A375细胞坏死;脉宽为250 ns的nsPEFs在高频率100 kHz以上的条件下主要诱导A375细胞坏死,较低频率50 kHz以下条件下对A375细胞坏死和凋亡均无明显影响;脉宽为100 ns的nsPEFs所有检测场强5 kV/cm或8 kV/cm和频率1 MHz条件下A375细胞坏死和凋亡均无明显影响。进一步实验发现,场强为5 kV/cm或8 kV/cm、100 ns、100脉冲串、100个/串、串内频率1 MHz和串外固定频率1 Hz以及8 kV/cm、250 ns、100脉冲串、100或200脉冲/串、串内频率50 kHz和串外固定频率1 Hz这四个脉冲条件下的nsPEFs,其对A375细胞活力、迁移能力、细胞克隆能力以及细胞周期等生物学行为具有显著的抑制作用。实验结果还发现,nsPEFs与50 nmol/mL达卡巴嗪联合处理A375细胞后,其对细胞活力的抑制无协同作用;而nsPEFs与50μg/m L的顺铂联合处理A375细胞后,其对细胞活力的抑制具有较强的协同作用,并且随着时间的延长,协同作用也随之增强。(4)纳秒脉冲电场对A375细胞裸鼠皮下移植瘤的治疗效果我们通过构建A375细胞裸鼠移植瘤动物模型,考察了5 kV/cm、250 ns、100脉冲串、100个/串、串内频率1 MHz以及串外固定频率1 Hz的nsPEFs对黑色素瘤细胞裸鼠皮下移植瘤杀伤作用,实验结果显示,nsPEFs对黑色素瘤生长有抑制作用。
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