【摘 要】
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第一部分:Ⅰ型干扰素通路在胆道闭锁发病机制中的作用[目的]围产期病毒感染诱发肝脏免疫失衡是胆道闭锁（BA）发病原因之一,但是Ⅰ型干扰素通路在胆道闭锁发生发展中的作用不清。在胆道闭锁的发病机制中,分泌干扰素-γ的CD4 T和CD8 T在汇管区和胆管上皮沉积是其中很重要的因素之一。程序性死亡1（PD-1）信号抑制T细胞功能。然而,PD-1是否调节BA中T细胞的功能尚不清楚。本研究探索Ⅰ型干扰素通路在B
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第一部分:Ⅰ型干扰素通路在胆道闭锁发病机制中的作用[目的]围产期病毒感染诱发肝脏免疫失衡是胆道闭锁（BA）发病原因之一,但是Ⅰ型干扰素通路在胆道闭锁发生发展中的作用不清。在胆道闭锁的发病机制中,分泌干扰素-γ的CD4 T和CD8 T在汇管区和胆管上皮沉积是其中很重要的因素之一。程序性死亡1（PD-1）信号抑制T细胞功能。然而,PD-1是否调节BA中T细胞的功能尚不清楚。本研究探索Ⅰ型干扰素通路在BA发病机制中的作用、阻断Ⅰ型干扰素通路对BA的治疗作用以及PD-1在胆道闭锁疾疾病进展中的主要作用。。[方法]通过建立BA疾病队列,收集患者术中的外周血以及肝脏活检标本,并通过流式细胞术分析和对比BA患者和对照肝脏和外周血中PD-1在CD4和CD8 T细胞的表达,检测PD-1+CD4/CD8 T细胞比例与肝功能指标的关系。通过恒河猴轮状病毒（RRV）诱导建立胆道闭锁模型,将新生的Balb/c小鼠随机分为三组:Control组:出生12-24小时内腹腔肝下缘注射PBS;RRV组:出生12-24小时内腹腔肝下缘注射RRV;RRV+anti-IFNAR1组:出生12-24小时内腹腔肝下缘注射RRV,在第18小时,第5天,腹腔注射IFNAR1中和抗体。观察各组小鼠在不同时间点的体重、表型、病理数据变化。同时通过Masson染色,观察肝脏纤维化差异;通过HE染色,评价肝脏淋巴细胞浸润情况。利用流式细胞仪收集并分析各个组小鼠的肝脏以及脾脏的T细胞,B细胞,髓系细胞的各个亚群的比例和功能的变化。通过实时荧光定量PCR分析Ⅰ型干扰素下游分子的转录水平变化。用anti-PD-1抗体阻断PD-1的作用,检测BA小鼠生存率、黄疸率,组织学染色检测肝脏组织淋巴细胞的浸润、纤维化以及坏死灶,检测小鼠肝脏功能指标,肝脏免疫细胞亚群和细胞因子的产生进行对比和分析。[结果]1.阻断Ⅰ型干扰素通路降低胆道闭锁模型小鼠黄疸率;2.阻断Ⅰ型干扰素通路抑制胆道闭锁模型小鼠T细胞功能;3.阻断Ⅰ型干扰素通路恢复RRV感染所致的小鼠肝脏中B细胞发育异常;4.阻断Ⅰ型干扰素通路恢复胆道闭锁模型小鼠的髓系细胞清除病原体功能。5.与对照疾病CC组相比,BA患者肝脏CD4和CD8 T细胞中PD-1表达显著上调;6.肝组织中IFN-γ浓度与外周血和肝脏中PD-1+CD4/CD8T细胞比例呈负相关;7.在BA小鼠模型中阻断PD-1促进CD4 T和CD8 T细胞中IFN-γ的表达,肝脏损伤加重。[结论]阻断IFN-I信号通路通过调节T细胞,B细胞以及髓系细胞的数量和功能减轻胆道闭锁模型小鼠的肝损伤,阻断IFN-I信号通路是胆道闭锁早期治疗的关键策略。BA患者外周血/肝脏中PD-1+CD4 T/CD8 T 比例的升高,可能通过抑制T细胞产生IFN-γ,对胆道闭锁患儿起到保护作用,增加PD-1的表达可能可以成为是胆道闭锁的一种新的治疗策略。
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