正电子标记突触结合蛋白C2A-GST及用于家兔原位VX-2肺肿瘤凋亡显像的实验研究

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目的:1、以GE TRACERlab FXFN、TRACERlab FXFDG合成模块为平台,建立和优化全自动化合成N-琥珀酰亚胺-4-[18F]氟苯甲酸酯(N-succinimidyl 4-[18F]fluorobenzoate,18F-SFB)的方法,18F-SFB与突触结合蛋白C2A片段(C2A-GST)反应合成18F-FB-C2A-GST。2、研究18F-FB-C2A-GST在小鼠体内和家兔体内的生物学分布,观察其对原位VX-2肺肿瘤家兔化疗后凋亡的探测能力。方法:1、通过对用于常规合成18F-FDG的正电子合成模块GE TRACERlab FX FDG和TRACERlab FX FN进行硬件改造和程序编写,两个模块全自动化合成18F-SFB并计算产率,高效液相(High performance liquid chromatography,HPLC)分析合成产物,计算其产率和放射性纯度,18F-SFB与C2A-GST突触结合蛋白反应合成18F-FB-C2A-GST,用平衡后的BIO-GELP6凝胶柱进行分离纯化,计算其标记率和放射性比活度。2、观察18F-FB-C2A-GST在小动物体内的生物学分布和药物代谢动力学;正常家兔经耳静脉注射18F-FB-C2A-GST,分别在给药后1小时、2小时和3小时行PET-CT显像观察其在家兔体内的分布;CT引导下注射VX-2肿瘤株细胞到家兔肺脏制作原位肺癌模型,种植成功的8只分别做紫杉醇化疗前后30min、1h和2h的PET-CT显像并计算肿瘤、瘤旁组织、对侧肺组织以及肝脏的标准摄取值(SUV),显像结束后处死兔子取上述组织做原位末端标记免疫组化(TUNEL)和流式细胞仪测定其凋亡。结果:1、应用常规生产18F-FDG的GE合成模块为平台,实现了全自动化合成18F-SFB的方法,18F-SFB合成时间约87min,其中4-[18F]氟苯甲酸(4-[18F] fluorobenzoic acid,18F-FBA)用时48min,放化产率达76.41%±4.0%(n=10);18F-SFB的校正放化产率平均为45.43%,放化纯(RCP)为95%左右;合成的18F-SFB易与C2A-GST反应,标记率可达85%左右,纯化后18F-FB-C2A-GST的放射性比活度为(1.33-3.33)×109MBq/mol,RCP可达99%;2、18F-FB-C2A-GST小鼠体内分布显示显像剂主要经肾脏排泄,摄取峰值位于30min左右,血液清除快,4h血中放射性%ID/g为注射后15min的1/6,正常家兔PET-CT显像示18F-FB-C2A-GST体内分布良好,主要经肾脏排泄,心肌、正常肺和肝脏无明显放射性摄取;原位VX2肺癌家兔模型制作成功,经紫杉醇化疗后TUNEL和流式细胞仪显示诱导凋亡成功,凋亡前后肿瘤的凋亡指数、Caspase-3和SUV值均有显著差异。结论:1、应用常规生产18F-FDG的GE合成模块为平台,实现了全自动化合成18F-SFB的方法; 18F-SFB易与突触结合蛋白C2A-GST反应。2、合成的放射性药物在小鼠体内生物分布好,PET-CT示18F-FB-C2A-GST生物分布理想,能有效探测化疗后肿瘤凋亡,有望成为新的探测细胞凋亡的正电子核素显像剂。
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