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目的 探究羟化氯喹在大鼠脑缺血再灌注损伤中的作用及其机制的研究，以及脑磷酸化ERK1/2（p-ERK1/2）表达变化对羟化氯喹的神经作用的影响。 方法 SPF级成年雄性SD大鼠102只随机分为6组：对照组（对照组，n=12）、缺血再灌注组（I/R组，n=42）、低剂量HCQ预处理组（HCQ250组，n=12）、中剂量HCQ预处理组（HCQ500组，n=12）、高剂量HCQ预处理组（HCQ1000组，n=12）和细胞外信号调节蛋白激酶1/2（ERK1/2）抑制剂U0126预处理组（U0126组，n=12）。采用线栓法短暂性阻塞大脑中动脉（MCAO）建立大鼠缺血性脑卒中模型。对照组不栓塞大脑中动脉，其余同I/R组；I/R组行MCAO 2 h后再灌注；HCQ250组、HCQ500组、HCQ1000组和U026组在MCAO前72 h 、48 h和24 h分别经侧脑室（lateral ventricle，LV）注射8μL 250μM、500μM、1000μM 和1000μM HCQ，其中U组在每次注射HCQ 6 h后再经LV注射8μL 1000μM U0126。I/R组分别在行MCAO 2 h后再灌注0时（T1）、3时（T2）、6时（T3）、12时（T4）和24时（T5）断头取脑，检测缺血半暗带ERK1/2、p-ERK1/2的表达变化。再灌注6 h时断头取脑，采用Western blot法检测缺血半暗带ERK1/2、p-ERK1/2、抗凋亡因子Bcl-2和促凋亡因子cleaved caspase-3、磷酸化CREB（Phosphorylated CREB，p-CREB）和磷酸化Akt（Phosphorylated Akt，p-Akt）的表达；再灌注24 h和72 h时采用标准神经功能缺陷评分量表评估神经功能缺陷，再断头取脑后采用2%TTC染色测量脑梗体积。 结果 （1）与T1时比较，I/R组T2时p-ERK1/2表达上调（P=0.01），T3～5时缺血半暗带p-ERK1/2表达上调（P<0.01）；与T2时比较，I/R组T3时缺血半暗带p-ERK1/2表达上调（P=0.025）。 （2）与对照组比较，I/R组、HCQ250组、HCQ500组、HCQ1000组和U0126组神经功能缺陷评分降低，脑梗体积增大（P<0.05）；与I/R组比较，HCQ250组、HCQ500组和HCQ1000组神经功能缺陷评分升高，脑梗体积减少（P<0.05）；与HCQ1000组比较，U0126组神经功能缺陷评分降低，脑梗体积增大（P<0.05）。 （3）与对照组比较，I/R组、HCQ250组、HCQ500组、HCQ1000组和U0126组p-ERK1/2和cleaved caspase-3表达增高，Bcl-2表达降低（P<0.05）；与I/R组比较，HCQ1000组p-ERK1/2、Bcl-2、p-CREB、p-Akt表达增高，cleaved caspase-3表达降低（P<0.05）；与HCQ1000组比较，U0126组p-ERK1/2、Bcl-2、p-CREB和p-Akt表达降低，cleaved caspase-3表达增高（P<0.05）。 （4）与对照组比较，I/R组、HCQ250组、HCQ500组、HCQ1000组和U0126组p-CREB和p-Akt表达增高，Bcl-2表达降低（P<0.05）；与I/R组比较，HCQ1000组p-CREB、p-Akt表达增高（P<0.05）；与HCQ1000组比较，U0126组p-CREB和p-Akt表达降低（P<0.05）。 结论 （1）p-ERK1/2在大鼠脑缺血再灌注后表达随再灌注时间延长而升高； （2）羟化氯喹预处理降低大鼠缺血后脑梗死体积和增高神经功能缺陷评分，而U0126能拮抗羟化氯喹的神经保护作用； （3）羟化氯喹预处理降低大鼠缺血后缺血半暗带神经元凋亡，而U0126能拮抗羟化氯喹的神经保护作用； （4）羟化氯喹的神经保护作用可能与CREB/Akt信号通路有关； （5）羟化氯喹可能通过促进ERK1/2磷酸化表达拮抗大鼠脑缺血再灌注损伤，其机制可能与CREB/Akt信号通路有关；