“十八反”是中药配伍禁忌的代名词,是古人临床实践经验的总结,当代《中国药典》及中医药院校统编教材等权威性著作均明确指出,“十八反”药物不宜同用。值得注意的是“十八反”虽然为配伍禁忌,但自古以来临床医案,名医名方却偶有出现。反药到底能否同用?若可以应用,具体在什么条件下可以运用?反药又对哪些疾病有特殊疗效?这些都是中医药悬而未决的问题。中医药的理论来源于临床,并以临床应用为指导原则,而“十八反”归根结底却是一个临床问题。虽然近年来有些理论或实验研究初步说明“十八反”是在一定条件下的配伍禁忌而不是绝对的配伍禁忌,但是如果存在“一定条件”这样的不确定因素,临床医生就不可能贸然的在人群中进行大规模的临床试验,否则就会违背医学伦理学中的不伤害原则。因而,现阶段在人群中开展“十八反”宜忌条件应用的临床试验还存在着一定的难度,不易开展下去。鉴于此,本课题尝试用循证医学的方法对已经发表的十八反中乌头类与瓜蒌、贝母、白蔹、白及反药组合的临床应用情况进行评价,试图从现代临床研究文献的角度揭示其临床应用情况。循证医学(evidence-based medicine,EBM)是近年来在临床医学实践中发展起来的一门新兴临床方法学,是国际上临床医学领域迅速发展起来的新学科,已成为国际上医学研究发展的新方向。虽然循证医学的产生只有短短几十年的时间,但它却给全世界的卫生工作带来了巨大的改变。而循证医学方法用于评价干预措施的疗效和安全性已获得世界卫生组织(WHO)及各个国家的普遍接受。[研究目的]本课题将在系统查阅有关十八反中乌头类与瓜蒌、贝母、白蔹、白及反药组合临床应用文献的基础上,结合课题研究特点,开展循证医学回顾性评价研究工作。通过对反药组合临床同用文献的安全性、反药同用的临床疗效、反药临床同用的文献特征三方面对十八反中乌头类与瓜蒌、贝母、白蔹、白及反药组合进行评价研究,探讨其临床应用特定适用对象及使用条件,为“十八反”反药组合使用宜忌的基础研究及进一步的临床应用研究提供证据。[研究方法]1.文献系统检索系统检索中、英文数据库中(包括中文数据库CNKI、VIP、CMCC、CBM、万方数据库、中国中医药在线和英文数据库PubMed、Cochrane Library)从建库时间开始至2014年期间所有使用十八反中乌头类与瓜萎、贝母、白蔹、白及反药组合的临床研究文献,按照严格的文献纳入和排除标准,筛选出符合要求的临床研究文献。2.Access数据库建立筛选出符合要求的临床研究文献后,为了方便对文献信息的条理提取,本课题建立了 Access数据库。3.统计描述与分析检索出一定量符合要求的文献,再通过所建立的Access数据库对文献中有价值信息进行提取,按照“统计描述与分析”的方法对所提取出的文献信息进行综合、整理,最后根据研究内容进行定性或定量分析,可以说统计描述与分析的方法始终贯穿于课题开展进行当中。[研究内容]1.从循证医学角度,对十八反中乌头类与瓜萎、贝母、白蔹、白及反药组合临床同用文献的安全性进行信息提取和分析本课题共检索到十八反中乌头类与瓜蒌、贝母、白蔹、白及反药组合临床研究文献1626篇,其中有38篇文献报告临床治疗疾病过程中出现了不良反应,通过对这些文献中记载的“不良反应”情况进行汇总整理,来探讨分析反药组合临床同用的安全性情况。2.从循证医学角度,对十八反中乌头类与瓜萎、贝母、白蔹、白及反药组合临床同用文献的疗效进行信息提取和分析对十八反中乌头类与瓜萎、贝母、白蔹、白及反药组合随机对照试验临床研究文献进行疗效评价时试图对检索到的这些文献进行定量资料分析。共检索到乌头类与瓜萎、贝母、白蔹、白及反药组合同方应用随机对照试验临床研究文献100篇,其中乌头与瓜萎反药组合同方应用随机对照试验临床研究文献63篇;乌头与天花粉反药组合同方应用随机对照试验临床研究文献12篇;乌头与贝母反药组合同方应用随机对照试验临床研究文献10篇;乌头与白蔹反药组合同方应用随机对照试验临床研究文献2篇;乌头与白及反药组合同方应用随机对照试验临床研究文献13篇。并分别提取了这100篇文献中报告的疾病西医诊断名称、结局指标、对照组治疗措施以及治疗组治疗措施。3.对十八反中乌头类与瓜蒌、贝母、白蔹、白及反药组合的临床研究类型及临床应用文献特征进行分析研究对检索到的乌头类与瓜蒌、贝母、白蔹、白及反药同用临床文献按循证医学不同研究类型进行系统分类整理,同时对不同反药组合配伍同用的临床文献特征进行分析,包括反药同用临床治疗疾病、反药同用临床常用入药剂量、反药同用临床常用入药配伍比例、反药同用临床常用入药剂型及给药途径、反药同用常用入药炮制情况、反药同用方剂中常用药物以及记载反药同用的文献质量问题等。[研究结果]1.文献系统检索结果检索到十八反中乌头类与瓜蒌、贝母、白蔹、白及反药组合临床研究文献1626篇(同方应用730篇,辨证加减应用896篇);乌头与瓜萎反药组合临床研究文献780篇(同方应用312篇,辨证加减应用468篇);乌头与天花粉反药组合临床研究文献333篇(同方应用184篇,辨证加减应用149篇);乌头与贝母反药组合临床研究文献248篇(同方应用129篇,辨证加减应用119篇);乌头与白蔹反药组合临床研究文献26篇(同方应用25篇,辨证加减应用1篇);乌头与白及反药组合临床研究文献239篇(同方应用80篇,辨证加减应用159篇)。2.对十八反中乌头类与瓜蒌、贝母、白蔹、白及反药组合临床同用文献的临床研究类型进行分类统计结果随机对照试验(RCT)文献423篇(同方应用100篇,辨证加减应用232篇);非随机对照试验(CCT)文献81篇(同方应用11篇,辨证加减应用70篇);病例系列(CS)文献633篇(同方应用170篇,辨证加减文献463篇);病例报告(CR)文献336篇且都为反药组合同方应用文献;专家经验(EX)文献153篇(同方应用文献113篇,辨证加减应用文献40篇)。3.数据库建立结果本课题使用的是Microsoft Access数据库(2003版)。在文献筛选标准的纳入标准这个条目中,我们强调:反药组合“同用”包括反药在同方中应用和反药辨证加减同用。因此建立了 9个Microsoft Access数据库,分别为:随机对照试验数据库(同用数据库、加减数据库)、非随机对照试验数据库(同用数据库、加减数据库)、病例系列数据库(同用数据库、加减数据库)、病例报告数据库(同用数据库)、专家经验数据库(同用数据库、加减数据库)。4.从循证医学角度,对十八反中乌头类与瓜蒌、贝母、白蔹、白及反药组合临床同用文献的安全性进行信息提取和分析检索到的1626篇十八反中乌头类与瓜萎、贝母、白蔹、白及反药组合临床研究文献中有38篇文献报告临床治疗疾病过程中出现了不良反应,且文献中中药治疗组所报告的不良反应都较为轻微。5.从循证医学角度,对十八反中乌头类与瓜蒌、贝母、白蔹、白及反药组合临床同用文献的疗效进行信息提取和分析检索到乌头类与瓜蒌、贝母、白蔹、白及反药组合同方应用随机对照试验临床研究文献100篇,在对这些文献进行信息提取时发现,每篇文章都存在很大的异质性,在疾病相同的条件下对照组治疗措施各不相同;疾病相同的条件下治疗组治疗措施,特别是方剂组成当中的药物各不相同等。由于所检索的文献质量差,不符合meta分析的基本条件。6.十八反中乌头类与瓜蒌、贝母、白蔹、白及反药组合临床同用文献的文献特征情况6.1乌头类与瓜蒌、贝母、白蔹、白及反药组合临床同方应用文献的文献特征情况6.1.1乌头类与瓜蒌、贝母、白蔹、白及反药组合临床同方应用治疗疾病情况6.1.1.1乌头类与瓜蒌、贝母、白蔹、白及反药组合临床同方应用治疗中医疾病情况乌头与天花粉临床同方应用主要治疗气血津液病证中的消渴,占总数的46.99%(39/83),其次是肢体经络病证中的痹证,占总数的14.46%(12/83)。乌头与瓜萎临床同方应用主要治疗胸痹、心悸等心系病证,其中胸痹所占的比例最高为51.98%(105/202),其次是心悸,占总数的20.79%(42/202)。乌头与贝母临床同方应用时,治疗癃闭、咳嗽的文献各占总数的15.38%(2/13),报告治疗其它疾病的文献各占总数的7.69%(1/13)。乌头与川贝母临床同方应用时,治疗咳嗽的文献占总数的21.05%(4/19),治疗胃脘痛的文献占总数的15.79%(3/19),治疗哮病、胸痹、心悸、中风的文献各占总数的10.53%(2/19),治疗其它疾病的文献各占总数的5.26%(1/19)。乌头与浙贝母临床同方应用时,治疗癃闭、痹证的文献各占总数的12.12%(4/33),治疗淋证的文献占总数的9.09%(3/33),治疗喘证、胃脘痛、肉瘿、乳癖的文献各占总数的6.06%(2/33),治疗其它疾病的文献各占总数的3.03%(1/33)。乌头与白蔹临床同方应用时,治疗痈疽的文献占总数的23.53%(4/17),治疗痹证的文献占总数的17.65%(3/17),治疗胃痛的文献占总数的11.76%(2/17),治疗其它疾病的文献各占总数的5.88%(1/17)。乌头与白及临床同方应用时,治疗泄泻的文献占总数的21.28%(10/47),治疗胃痛、血证的文献各占总数的10.64%(5/47),治疗痹证的文献占总数的8.51%(4/47),治疗其它疾病的文献所占比例相对较少。6.1.1.2乌头类与瓜萎、贝母、白蔹、白及反药组合临床同方应用治疗西医疾病情况乌头与天花粉临床同方应用主要治疗糖尿病、糖尿病肾病等代谢疾病和营养疾病,其中糖尿病所占的比例最高为36.46%(35/96),其次是糖尿病肾病,占总数的8.33%(8/96)。乌头与瓜蒌临床同方应用主要治疗冠心病心绞痛、慢性心力衰竭、病态窦房结综合征等循环系统疾病,其中冠心病心绞痛所占的比例最高为35.61%(94/264),其次是慢性心力衰竭,占总数的9.09%(24/264)。乌头与贝母临床同方应用时,治疗农民肺的文献占总数的13.79%(4/29),治疗支气管哮喘、第5跖骨基底部骨折的文献各占总数的10.34%(3/29),治疗支气管炎、慢性肺源性心脏病、腰椎间盘突出症、前列腺增生的文献各占总数的6.90%(2/29),治疗其它疾病的文献各占总数的3.45%(1/29)。乌头与川贝母临床同方应用时,治疗慢性支气管炎的文献占总数的17.14%(6/35),治疗支气管哮喘的文献占总数的14.29%(5/35),治疗慢性肺源性心脏病的文献占总数的11.43%(4/35),治疗萎缩性胃炎的文献占总数的8.57%(3/35),治疗其它疾病的文献各占总数的2.86%(1/35)。乌头与浙贝母临床同方应用时,治疗前列腺增生的文献占总数的13.95%(6/43),治疗类风湿性关节炎、慢性前列腺炎的文献各占总数的6.98%(3/43),治疗肺炎、慢性肺源性心脏病、萎缩性胃炎、甲状腺结节、乳腺增生病、骨折的文献各占总数的4.65%(2/43),治疗其它疾病的文献各占总数的2.33%(1/43)。乌头与白蔹临床同方应用时,治疗肘关节异位骨化、腰椎间盘突出症、消化性溃疡的文献各占总数的9.09%(2/22),治疗其它疾病的文献各占总数的4.55%(1/22)。乌头与白及临床同方应用主要治疗溃疡性结肠炎、消化性溃疡等消化系统疾病,其中溃疡性结肠炎所占的比例最高为21.13%(5/71),消化性溃疡占总数的19.72%(14/71),消化道出血占总数的 14.08%(10/71)。6.1.2乌头类与瓜萎、贝母、白蔹、白及反药组合同方应用临床用药剂量情况6.1.2.1具体反药组合同方应用时乌头类药物临床用药剂量情况乌头与天花粉反药组合临床同用时,乌头类药物主要有附子、川乌、草乌,其中附子以规则形式入药的剂量共有16种,从1.5g到45g不等,其中6g所占的比例最多,占总数的23.81%(30/126),其次是10g的用药剂量,占总数的21.43%(27/126);而川乌、草乌以规则形式入药的剂量共有9种,从3g到120g不等,10g的用药剂量所占的比例最多,占总数的29.17%(7/24),其次是30g的用药剂量,占总数的16.67%(4/24)。乌头与瓜萎反药组合同用时,乌头类药物主要有附子、川乌、草乌,其中附子以规则形式入药的剂量共有17种,从3g到60g不等,其中10g的用药剂量所占的比例最多,占总数的29.63%(80/270),其次是15g的用药剂量,占总数的17.41%(47/270);川乌、草乌都以3g剂量入药,占总数的100%(3/3)。乌头与贝母反药组合同用时,乌头类药物主要有附子、川乌、草乌,其中附子以规则形式入药的剂量共有8种,从3g到30g不等,其中10g用药剂量占总数的28.57%(4/14),6g用药剂量占总数的21.43%(3/14),9g用药剂量占总数的14.29%(2/14),其余剂量各占总数的7.14%(1/14);川乌、草乌同用入药剂量有3种,从3g到10g不等,其中3g用药剂量最多,占总数的66.67%(4/6);草乌的用药剂量为3g,占总数的100%(1/1)。乌头与川贝母反药组合同用时,乌头类药物都为附子,其明确而具体的用药剂量共有12种,用药剂量的范围也从3g到60g不等,其中10g的用药剂量所占的比例最多,占总数37.14%(13/35),其次是6g的用药剂量,占总数的14.29%(5/35)。乌头与浙贝母反药组合同用时,乌头类药物主要有附子、川乌、草乌,其中附子以规则形式入药的剂量共有10种,从3g到30g不等,其中10g的用药剂量所占的比例最多,占总数的40%(18/45),其次是6g、15g的用药剂量,各占总数的11.11%(5/45);川乌、草乌同用入药剂量有4种,从8g到30g不等,10g、15g的用药剂量所占比例最多,各占总数的33.33%(2/6)。乌头与白蔹反药组合同用时,乌头类药物主要有附子、川乌、草乌,其中附子以规则形式入药的剂量共有5种,从6g到60g不等,其中30g用药剂量占总数的42.86%(3/7),其它剂量各占总数的14.29%(1/7);川乌、草乌同用入药剂量有4种,从15g到50g不等,15g、20g、30g用药剂量各占总数的28.57%(2/7),50g用药剂量占总数的14.29%(1/7)。乌头与白及反药组合同用时,乌头类药物主要有附子、川乌、草乌,其中附子以规则形式入药的剂量有8种,从5g到60g不等,其中10g的用药剂量所占比例最多,占总数的34.09%(15/44),其次是6g的用药剂量,占总数的20.45%(9/44);川乌、草乌同用入药剂量共有9种,从6g到200g不等,其中20g的用药剂量占总数的37.5%(6/16);川乌单独的用药剂量有3种,分别为7g、13g、18g,各占总数的33.33%(1/3);草乌单独用药剂量为3g,占总数的100%(1/1)。6.1.2.2具体反药组合同方应用时天花粉、瓜萎、贝母、川贝母、浙贝母、白蔹、白及药物临床用药剂量情况天花粉明确而具体的用药剂量共有19种,天花粉用药剂量的范围也从5g到100g不等,其中20g的用药剂量所占的比例最多,占总数的21.94%(34/155);其次是10g的用药剂量,占总数的16.77%(26/155);30g、15g的用药剂量各占总数的14.19%(22/155)。瓜蒌明确而具体的用药剂量共有17种,瓜萎用药剂量的范围也从5g到50g不等,其中15g的用药剂量所占的比例最多,占总数的32.25%(89/276);其次是30g的用药剂量,占总数的17.03%(47/276);10g的用药剂量,占总数的14.49%(40/276)。贝母明确而具体的用药剂量共有7种,贝母用药剂量的范围也从3g到20g不等,其中10g的用药剂量占总数的30%(6/20);9g、12g的用药剂量各占总数的20%(4/20),15g的用药剂量占总数的15%(3/20),其它剂量各占总数的5%(1/20)。川贝母明确而具体的用药剂量共有8种,川贝母用药剂量的范围也从4.5g到30g不等,其中10g的用药剂量所占的比例最大,占总数的51.43%(18/35);其次是6g、9g的用药剂量,各占总数的11.43%(4/35)。浙贝母明确而具体的用药剂量共有10种,浙贝母用药剂量的范围也从5g到60g不等,其中10g的用药剂量所占的比例最多,占总数的38.46%(20/52);其次是15g的用药剂量,占总数的19.23%(10/52);20g占总数的15.38%(8/52)。白蔹明确而具体的用药剂量共有7种,白蔹用药剂量的范围也从10g到60g不等,其中60g、30g的用药剂量各占总数的21.43%(3/14),20g、15g、10g的用药剂量各占总数的14.29%(2/14),其余剂量各占总数的7.14%(1/14)。白及明确而具体的用药剂量共有16种,白及用药剂量的范围也从5g到118g不等,其中10g的用药剂量所占的比例最多,占总数的31.82%(21/66);其次是15g的用药剂量,占总数的16.67%(11/66);再次是20g占总数的13.64%(9/66)。6.1.3乌头类与瓜蒌、贝母、白蔹、白及反药组合同方应用临床用药配伍比例情况乌头天花粉临床同方应用的配伍比例有21种,且从1:1到25:4不等,其中1:1的配伍比例所占的比例最多,占总数的16.67%(25/150);其次是3:1的配伍比例,占总数的11.33%(17/150)。乌头瓜蒌临床同方应用的配伍比例有15种,且从1:1到7:15不等,其中1:2的配伍比例所占比例最多,占总数的15.56%(42/270);其次是1:1的配伍比例,占总数的14.07%(38/270)。乌头贝母临床同方应用的配伍比例有11种,且从1:1到6:5不等,其中2:3、1:4、5:4的配伍比例各占总数的15%(3/20),1:1、3:10、3:5的配伍比例各占总数的10%(2/20),其余配伍比例各占总数的5%(1/20)。乌头川贝母临床同方应用的配伍比例有9种,且从2:3到10:3不等,其中1:1的配伍比例使用的最多,占总数的25.71%(9/35);其次是3:2的配伍比例,占总数的20%(7/35)。乌头浙贝母临床同方应用的配伍比例有11种,且从1:1到10:3不等,其中1:1的配伍比例所占的比例最高,占总数的25.49%(13/51);其次是1:2的配伍比例,占总数的23.53%(12/51)。乌头白蔹临床同方应用的配伍比例有8种,且从1:2到10:3不等,其中1:2的配伍比例占总数的35.71%(5/14),2:3、3:1的配伍比例各占总数的14.29%(2/14),其它配伍比例各占总数的7.14%(1/14)。乌头白及临床同方应用的配伍比例有12种,且从1:1到6:25不等,其中1:5的配伍比例所占的比例最高,占总数的21.67%(13/60);其次是2:1的配伍比例,占总数的18.33%(11/60)。6.1.4乌头类与瓜萎、贝母、白蔹、白及反药组合同方应用临床用药剂型和给药途径情况乌头与天花粉反药组合临床同用多以汤剂的形式出现,占记载用药剂型文献总数的82.07%(151/184),临床给药途径多为内服(口服),占总数的82.07%(151/184)。乌头与瓜蒌反药组合临床同用多以汤剂形式出现,占所报告总数的97.76%(305/312),临床给药途径多为内服(口服),占总数的97.76%(305/312)。乌头与贝母反药组合临床同用多以汤剂的形式出现,占文献总数的67.65%(23/34),临床给药途径多为内服(口服),占总数的61.76%(21/34)。乌头与川贝母反药组合临床同用多以汤剂的形式出现,占文献总数的90.48%(38/42),临床给药途径都为内服(口服),占总数的100%(42/42)。乌头与浙贝母反药组合临床同用多为汤剂,占文献总数的86.79%(46/53),临床给药途径都为内服(口服),占总数的84.91%(45/53)。乌头与白蔹反药组合临床同用多以膏剂的形式出现,占文献总数的48%(12/25),临床给药途径多为外用(外敷),占文献总数的52.00%(13/25)。乌头与白及反药组合临床同用多以汤剂的形式出现,占文献总数的66.25%(53/80),临床给药途径主要为内服(口服),占文献总数的48.75%(39/80)。6.1.5乌头类与瓜蒌、贝母、白蔹、白及反药组合同方应用临床炮制用药情况临床上乌头类与瓜蒌、贝母、白蔹、白及反药组合同方应用时乌头类药物多经炮制后入药,而天花粉、瓜萎、贝母、川贝母、浙贝母、白蔹、白及临床上多以生品直接入药。6.1.6乌头类与瓜蒌、贝母、白蔹、白及反药组合临床同方应用时具体药物使用情况乌头与天花粉配伍的184首方剂中共涉及中药263味,用药总频数为2450次,其中用药频次排在前5位的药物有:茯苓(75)、山药(75)、黄芪(63)、甘草(63)、桂枝(47)。乌头与瓜蒌配伍的312首方剂中共涉及中药233味,用药总频数为3917次,其中用药频次排在前5位的药物有:甘草(180)、黄芪(129)、半夏(117)、丹参(150)、桂枝(172)。乌头与贝母配伍的34首方剂中共涉及中药130味,用药总频数为593次,其中用药频次排在前5位的药物有:当归(18)、牛膝(16)、黄芪(15)、甘草(15)、人参(14)。乌头与川贝母配伍的42首方剂中共涉及中药158味,用药总频数为598次,其中用药频次排在前5位的药物有:甘草(20)、茯苓(20)、半夏(17)、陈皮(15)、干姜(15)。乌头与浙贝母配伍的53首方剂中共涉及中药184味,用药总频数为797次,其中用药频次排在前5位的药物有:甘草(25)、半夏(21)、茯苓(20)、黄芪(18)、肉桂(16)。乌头与白蔹配伍的25首方剂中共涉及中药126味,用药总频数为451次,其中用药频次排在前5位的药物有:赤芍(15)、当归(14)、白及(13)、川芎(13)、大黄(11)。乌头与白及配伍的80首方剂中共涉及中药159味,用药总频数为1012次,其中用药频次排在前5位的药物有:甘草(31)、当归(30)、肉桂(25)、白术(23)、黄芪(18)。6.1.7乌头类与瓜蒌、贝母、白蔹、白及反药组合同方应用文献质量评价6.1.7.1反药组合同方应用文献发表年代情况乌头与天花粉反药组合同方应用时2005-2010年发表文献所占比例最多为33.15%(61/184);乌头与瓜蒌反药组合同方应用时2005-2010年发表文献所占比例最多为33.01%(103/312);乌头与贝母反药组合同方应用时2005-2010年发表文献所占比例最多为29.41%(10/34);乌头川贝母反药组合同方应用时1995-2000年发表文献所占比例最多为47.62%(20/42);乌头与浙贝母反药组合同方应用时2010-2014发表23篇文献所占比例最多为43.40%(23/53);乌头与白蔹反药组合同方应用时2000-2005年发表文献所占比例最多为32.00%(8/25);乌头与白及反药组合同方应用文献时2000-2005年发表文献所占比例最多为28.75%(23/80)。6.1.7.2反药组合同方应用文献期刊质量情况临床上反药组合同方应用文献在非核心期刊上共发表628篇,所占的比例为86.03%;而在核心期刊上只发表刊登了 102篇文献,所占的比例为13.97%。6.1.7.3反药组合同方应用文献作者单位所在省份情况29个省份报告乌头与天花粉反药组合临床同方应用,主要分布在河南省、山东省、湖北省,其中河南省所占比例最高,占总数的10%(18/180);30个省份报告乌头与瓜萎反药组合临床同方应用,主要分布在河南省、山东省、广东省,其中河南省所占比例最高,占总数的10.93%(34/311);13个省份报告乌头与贝母反药组合临床同方应用,主要分布在四川省、湖北省、河南省,其中四川省所占比例最高,占总数的20.59%(7/34);21个省份报告乌头与川贝母反药组合临床同方应用,主要分布在浙江省、湖南省、四川省,其中浙江省、湖南省所占的比例最高,占总数的9.52%(4/42);22个省份报告乌头与浙贝母反药组合同方应用,主要分布在浙江省、北京市、河南省,其中浙江省所占的比例最高,占总数的11.32%(6/53);13个省份报告乌头与白蔹反药组合同方应用,主要分布在四川省、山东省、江西省,其中四川省所占比例最高,占总数的20.83%(5/24);20个省份报告乌头与白及反药组合同方应用,主要分布在山东省、河南省、湖南省、其中山东省所占的比例最高,占总数的16.67%(13/78)。6.1.7.4反药组合同方应用文献作者单位所在地区情况7个地区报告乌头与天花粉反药组合同方应用,主要分布在华东地区、华中地区、华北地区,其中华东地区所占的比例最高,占总数的30%(54/180);7个地区报告乌头与瓜蒌反药组合同方应用,主要分布在华东地区、华北地区、华中地区,其中华东地区所占比例最高,占总数的29.90%(93/311)。7个地区报告乌头与贝母反药组合同方应用,主要分布在华中地区、西南地区、西北地区,其中华中地区所占比例最高,占总数的32.35%(11/34);7个地区报告乌头与川贝母反药组合同方应用,主要分布在华东地区、华中地区、华北地区,其中华东地区所占的比例最高,占总数的33.33%(14/42);7个地区报告乌头与浙贝母反药组合同方应用,主要分布在华东地区、华北地区、华中地区,其中华东地区所占比例最高,占总数的41.51%(22/53);7个地区报告乌头与白蔹反药组合同方应用,主要分布在华东地区、西南地区、华北地区,其中华东地区所占比例最高,占总数的33.33%(8/24);7个地区报告乌头与白及反药组合同方应用,主要分布在华东地区、华中地区、华北地区,其中华东地区所占比例最高,占总数的34.62%(27/78)。6.1.7.5反药组合同方应用文献作者单位所在省份与地区对应情况乌头与天花粉反药组合同方应用时山东省在华东地区发表文献最多占总数的8.89%(16/180);乌头与瓜蒌反药组合同方应用时山东省在华东地区发表文献最多占总数的9.32%(29/311);乌头与贝母反药组合同方应用时湖北省在华中地区发表文献最多占总数的14.71%(5/34);乌头与川贝母反药组合同方应用时浙江省在华东地区发表文献最多,湖南省在华中地区发表文献最多,各占总数的9.52%(4/42);乌头与浙贝母反药组合同方应用时浙江省在华东地区发表文献最多占总数的11.32%(6/53);乌头与白蔹反药组合同方应用时山东省、江西省在华东地区发表文献最多,各占总数的12.50%(3/24);乌头与白及反药组合同方应用时山东省在华东地区发表文献最多占总数的16.67%(13/78)。6.2乌头类与瓜萎、贝母、白蔹、白及反药组合临床辨证加减应用文献的文献特征情况6.2.1乌头类与瓜蒌、贝母、白蔹、白及反药组合临床辨证加减应用治疗疾病情况6.2.1.1乌头类与瓜蒌、贝母、白蔹、白及反药组合临床辨证加减应用治疗中医疾病情况乌头与天花粉临床辨证加减应用主要治疗中医内科疾病(气血津液病证)中的消渴,所占的比例最多,占总数的71.13%(69/97)。乌头与瓜萎辨证加减应用主要治疗中医内科疾病中胸痹、心悸等心系病证,其中胸痹所占的比例最高,占总数的44.15%(166/376),其次是心悸占总数的28.46%(107/376)。乌头与贝母辨证加减应用时,治疗肺胀的文献占总数的18.75%(3/16),治疗咳嗽、痹证、喉痹的文献各占总数的12.50%(2/16),治疗其它疾病的文献各占总数的6.25%(1/16)。乌头与川贝母临床辨证加减应用主要治疗中医内科疾病中的肺胀、喘证等肺系病证,其中肺胀所占的比例最高,占总数的23.33%(7/30);其次是喘证占总数的20.00%(6/30)。乌头与浙贝母临床辨证加减应用时,治疗肺胀的文献占总数的22.22%(6/27),治疗喘证的文献占总数的14.81%(4/27),治疗肺积、咳嗽、胃痛的文献各占总数的7.41%(2/27),治疗其它疾病的文献各占总数的3.70%(1/27)。乌头与白及临床辨证加减应用主要治疗中医内科疾病中的胃痛、泄泻等脾胃系病证,其中胃痛所占的比例最高,占总数的41.05%(39/95),其次是泄泻占总数的 26.32%(25/95)。6.2.1.2乌头类与瓜萎、贝母、白蔹、白及反药组合临床辨证加减应用治疗西医疾病情况乌头与天花粉临床辨证加减应用主要治疗西医内科疾病中的糖尿病、糖尿病肾病等代谢疾病和营养疾病,其中糖尿病所占的比例最高,占总数的53.91%(62/115),其次是糖尿病肾病,占总数的6.96%(8/115)。乌头与瓜萎辨证加减应用主要治疗西医内科疾病中的冠心病心绞痛、心力衰竭、病态窦房结综合征等循环系统疾病,其中冠心病心绞痛所占的比例最高,占总数的28.13%(119/423),其次是心力衰竭占总数的12.06%(51/423)。乌头与贝母辨证加减应用时,治疗支气管炎、心力衰竭的文献各占总数的12.50%(3/24),治疗慢性支气管哮喘、慢性肺源性心脏病、冠心病心绞痛、慢性肾炎、系统性硬化症的文献各占总数的8.33%(2/24),治疗其它疾病的文献各占总数的4.17%(1/24)。乌头与川贝母临床辨证加减应用主要治疗西医内科疾病中的慢性肺源性心脏病、支气管哮喘等呼吸系统疾病,其中慢性肺源性心脏病所占的比例最高,占总数的27.66%(13/47),其次是支气管哮喘占总数的10.64%(5/47)。乌头与浙贝母临床辨证加减应用时,治疗肺胀的文献占总数的22.22%(6/27),治疗喘证的文献占总数的14.81%(4/27),治疗肺积、咳嗽、胃痛的文献各占总数的7.41%(2/27),治疗其它疾病的文献各占总数的3.70%(1/27)。乌头与白及临床辨证加减应用主要治疗西医内科疾病中的消化性溃疡、慢性胃炎等消化系统疾病,其中消化性溃疡所占的比例最高,占总数的60.14%(89/148),其次是慢性胃炎占总数的7.43%(11/148)。6.2.2乌头类与瓜萎、贝母、白蔹、白及反药组合辨证加减应用临床用药剂量情况6.2.2.1具体反药组合辨证加减应用时乌头类药物临床用药剂量情况乌头与天花粉辨证加减应用时,乌头类药物主要有附子、川乌、草乌,附子以规则形式入药的剂量有11种,从3g到30g不等,其中10g用药剂量所占的比例最高,占总数的29.17%(21/72);其次是6g用药剂量,占总数的26.39%(19/72)。川乌、草乌的用药剂量都为6g,占总数的100%(1/1)。乌头与瓜蒌辨证加减应用时,乌头类药物主要有附子、川乌、草乌,附子以规则形式入药的剂量共有16种,从2g到50g不等,其中10g用药剂量所占比例最高,占总数的38.01%(111/292);其次是6g用药剂量,占总数的19.52%(57/292)。川乌、草乌的用药剂量都为6g,占总数的100%(1/1)。乌头与贝母辨证加减应用时,乌头类药物都为附子,明确而具体的用药剂量共有6种,用药剂量范围从3g到20g不等,其中10g用药剂量占总数的47.62%(10/21),6g用药剂量占总数的28.57%(6/21),15g用药剂量占总数的9.52%(2/21),其它用药剂量各占总数的4.76%(1/21)。乌头与川贝母辨证加减应用时,乌头类药物都为附子,明确而具体的用药剂量共有10种,用药剂量范围从3g到30g不等,其中10g用药剂量占总数的24.14%(7/29),6g、15g用药剂量各占总数的17.24%(5/29),30g用药剂量占总数的13.79%(4/29),9g、8g用药剂量各占总数的6.90%(2/29),其它用药剂量各占总数的3.45%(1/29)。乌头与浙贝母辨证加减应用时,乌头类药物都为附子,明确而具体的用药剂量共有9种,附子用药剂量范围从5g到30g不等,其中6g用药剂量所占比例最高,占总数的40%(10/25);其次是1 0g用药剂量,占总数的16%(4/25)。乌头与白及辨证加减应用时,乌头类药物都为附子,明确而具体的用药剂量共有11种,用药剂量范围从3g到42g不等,其中10g用药剂量所占的比例最高,占总数的41.57%(37/89);其次是6g用药剂量,占总数的25.84%(23/89)。6.2.2.2具体反药组合辨证加减应用时天花粉、瓜萎、贝母、川贝母、浙贝母、白及药物临床用药剂量情况天花粉明确而具体的用药剂量共有11种,范围从5g到50g不等,其中15g的用药剂量所占比例最高,占总数的30.43%(35/115);其次是30g的用药剂量,占总数的24.35%(28/115);再次是20g用药剂量占总数的23.48%(27/115)。瓜萎明确而具体的用药剂量共有11种,范围从1g到30g不等,其中15g用药剂量所占比例最高,占总数的38.83%(120/309);其次是30g、10g用药剂量,各占总数的15.86%(49/309)。贝母明确而具体的用药剂量共有4种,范围从8g到15g不等,其中10g用药剂量所占比例最高,占总数的60%(9/15);其次是12g用药剂量,占总数的20%(3/15)。川贝母明确而具体的用药剂量共有8种,范围从6g到90g不等,其中10g用药剂量所占比例最高,占总数的46.43%(13/28);其次是6g、12g的用药剂量,占总数的14.29%(4/28)。浙贝母明确而具体的用药剂量共有6种,范围从8g到20g不等,其中10g用药剂量所占比例最高,占总数的31.25%(10/32);其次是15g用药剂量,占总数的28.13%(9/32)。白及明确而具体的用药剂量共有15种,范围从3g到60g不等,其中10g用药剂量所占比例最高,占总数的33.08%(44/133);其次是15g用药剂量,占总数的25.56%(34/133)。6.2.3乌头类与瓜蒌、贝母、白蔹、白及反药组合辨证加减应用临床用药配伍比例情况乌头天花粉临床辨证加减常用的配伍比例有15种,且从1:1到9:20不等,其中3:5配伍比例所占的比例最高,占总数的30%(18/60);其次是1:5占总数的11.67%(7/60)。乌头瓜蒌临床辨证加减常用的配伍比例有15种,且从1:1到3:16不等,其中2:3配伍比例所占的比例最高,占总数的15.86%(46/290);其次是1:2占总数的12.41%(36/290)。乌头贝母临床辨证加减常用的配伍比例有5种,且从1:1到3:10不等,其中1:2的配伍比例占总数的33.33%(5/15),1:1、5:8配伍比例各占总数的20%(3/15),3:10、5:3的配伍比例各占总数的13.33%(2/15)。乌头川贝母临床辨证加减常用的配伍比例有8种,且从1:1到15:4不等,其中1:1配伍比例所占比例最高,占总数的42.86%(12/28)。乌头浙贝母临床辨证加减常用的配伍比例有7种,且从1:1到4:5不等,其中1:1的配伍比例所占比例最高,占总数的40%(10/25)。乌头白及临床辨证加减常用的配伍比例有10种,且从1:1到12:25不等,其中1:4比例配伍所占比例最高,占总数的23.60%(21/89);其次是2:5占总数的14.61%(13/89)。6.2.4乌头类与瓜蒌、贝母、白蔹、白及反药组合辨证加减应用临床用药剂型和给药途径情况乌头与天花粉反药组合临床辨证加减应用多以汤剂的形式出现,占总数的98.66%(147/149),临床给药途径多为内服(口服),占总数的98.66%(147/149)。乌头与瓜萎反药组合临床辨证加减应用多以汤剂形式出现,占总数的99.57%(466/468),临床给药途径多为内服(口服),所占的比例为99.36%(465/468)。乌头与贝母反药组合临床辨证加减应用都以汤剂的形式出现,占总数的100%,临床给药途径都为内服(口服),所占的比例为100%。乌头与川贝母反药组合临床辨证加减应用多以汤剂的形式出现,占总数的94.34%(50/53),临床给药途径都为内服(口服),所占的比例为100%。乌头与浙贝母反药组合临床辨证加减应用多为汤剂,占总数的97.44%(38/39),临床给药途径都为内服(口服),所占的比例为97.44%(38/39)。乌头与白及反药组合临床辨证加减应用多以汤剂的形式出现,占总数的98.11%(156/159),临床给药途径主要为内服(口服),所占的比例为91.82%(146/159)。6.2.5乌头类与瓜萎、贝母、白蔹、白及反药组合辨证加减应用临床炮制用药情况临床上乌头类与瓜蒌、贝母、白蔹、白及反药组合辨证加减应用时乌头类药物多经炮制后入药,而天花粉、瓜萎、贝母、川贝母、浙贝母、白蔹、白及临床上多以生品直接入药。6.2.6乌头类与瓜蒌、贝母、白蔹、白及反药组合临床同方应用时具体药物使用情况主方方剂中,乌头与天花粉配伍的149首方剂中共涉及中药179味,用药总频数为1690次,其中用药频次排在前5位的药物有:黄芪(90)、山药(76)、甘草(63)、生地黄(65)、丹参(54)。加减药物中,乌头与天花粉配伍的149首方剂辨证加减药物共涉及中药19味,用药总频数为213次,其中用药频次排在前5位的药物有:黄芪(18)、知母(10)、干姜(6)、当归(5)。主方方剂中,乌头与瓜蒌配伍的这468首方剂中共涉及中药236味,用药总频数为4979次,其中用药频次排在前5位的药物有:丹参(296)、黄芪(233)、甘草(222)、桂枝(181)、川芎(172)。加减药物中,乌头与瓜蒌配伍的468首方剂辨证加减药物共涉及中药40味,用药总频数为1169次,其中用药频次排在前5位的药物有:川贝母(80)、海藻(72)、昆布(68)、桑白皮(52)、款冬花(49)。主方方剂中,乌头与贝母配伍的这27首方剂中共涉及中药105味,用药总频数为316次,其中用药频次排在前5位的药物有:甘草(15)、茯苓(14)、白术(12)、黄芪(8)、丹参(8)。加减药物中,乌头与贝母配伍的这27首方剂辨证加减药物共涉及中药19味,用药总频数为88次,其中用药频次排在前5位的药物有:瓜萎(12)、肉桂(10)、干姜(6)、吴茱萸(6)、五味子(4)。主方方剂中,乌头与川贝母配伍的这53首方剂中共涉及中药142味,用药总频数为606次,其中用药频次排在前5位的药物有:甘草(33)、黄芪(24)、丹参(23)、茯苓(18)、半夏(16)。加减药物中,乌头与川贝母配伍的53首方剂辨证加减药物共涉及中药29味,用药总频数为169次,其中用药频次排在前5位的药物有:吴茱萸(29)、肉桂(15)、菟丝子(8)、山茱萸(6)、大青叶(5)。主方方剂中,乌头与浙贝母配伍的这39首方剂中共涉及中药133味,用药总频数为444次,其中用药频次排在前5位的药物有:丹参(18)、甘草(17)、茯苓(16)、黄芪(16)、白术(13)。加减药物中,乌头与浙贝母配伍的这39首方剂辨证加减药物共涉及中药21味,用药总频数为100次,其中用药频次排在前5位的药物有:干姜(10)、薏苡仁(6)、泽泻(5)、羌活(5)、细辛(4)。主方方剂中,乌头与白及配伍的这159首方剂中共涉及中药185味,用药总频数为1647次,其中用药频次排在前5位的药物有:甘草(95)、白术(82)、黄芪(79)、白芍(68)、党参(68)。加减药物中,乌头与白及配伍的159首方剂中辨证加减药物共涉及药物23味,用药总频数为388次,其中用药频次排在前5位的药物有:吴茱萸(63)、肉桂(57)、干姜(23)、小茴香(19)、乌梅(8)。6.2.7乌头类与瓜萎、贝母、白蔹、白及反药组合辨证加减应用文献质量评价6.2.7.1反药组合辨证加减应用文献发表年代情况乌头与天花粉反药组合辨证加减应用时在2005-2010年发表文献所占比例最高为31.54%(47/149);乌头与瓜蒌反药组合辨证加减应用时在2005-2010年发表文献所占比例最高为34.40%(161/468);乌头与贝母反药组合辨证加减应用时在2000-2005年发表文献所占比例最高为37.04%(10/27);乌头与川贝母反药组合辨证加减应用时在2005-2010年发表文献所占比例最高为28.30%(15/53);乌头浙贝母反药组合辨证加减应用时在2005-2010年发表文献所占比例最高为33.33%(13/39);乌头与白及反药组合辨证加减应用时在2000-2005年发表所占比例最高为35.22%(56/159)。6.2.7.2反药组合辨证加减应用文献期刊质量情况临床上反药组合同方应用文献在非核心期刊上共发表780篇,所占的比例为87.15%;而在核心期刊上只发表刊登了 115篇文献,所占的比例为12.85%。6.2.7.3反药组合辨证加减应用文献作者单位所在省份情况26个省份报告乌头与天花粉反药组合临床辨证加减应用,主要分布在山东省、河南省、浙江省,其中山东省所占比例最高,占总数的15.44%(23/149);30个省份报告乌头与瓜萎反药组合临床辨证加减应用,主要分布在河南省、山东省、辽宁省,其中河南省所占比例最高为16.70%(78/467);14个省报告乌头与贝母反药组合辨证加减应用,主要分布在河南省、黑龙江省、甘肃省,其中河南省所占比例最高为18.52%(5/27);22个省份报告乌头与川贝母反药组合辨证加减应用,主要分布在河南省、山东省、黑龙江省,其中河南省所占比例最高为16.98%(9/53);17个省份报告乌头与浙贝母反药组合辨证加减应用,主要分布在河南省、浙江省、福建省,其中河南省所占比例最高为17.95%(7/39);30个省份报告乌头与白及反药组合辨证加减应用,主要分布在河南省、湖南省、江苏省,其中河南省所占比例最高为18.24%(29/159)。6.2.7.4反药组合辨证加减应用文献作者单位所在地区情况7个地区报告乌头与天花粉反药组合辨证加减应用,主要分布在华东地区、华中地区、西北地区,其中华东地区所占比例最高为39.60%(59/149);7个地区报告乌头与瓜蒌反药组合辨证加减应用,主要分布在华东地区、华中地区、华北地区,其中华东地区所占比例最高为27.84%(130/467);6个地区报告乌头与贝母反药组合辨证加减应用,主要分布在华中地区、西北地区、华东地区,其中华中地区所占比例最高为25.93%(7/27);7个地区报告乌头与川贝母反药组合辨证加减应用,主要分布在华东地区、华中地区、东北地区,其中华东地区所占比例最高为32.08%(17/53);7个地区报告乌头与浙贝母反药组合辨证加减应用,主要分布在华中地区、华东地区、西北地区,其中华中、华东地区所占比例最高为30.77%(12/39);7个地区报告乌头与白及反药组合辨证加减应用,主要分布在华东地区、华中地区、华南地区,其中华东地区所占比例最高为32.70%(52/159)。6.2.7.5反药组合辨证加减应用文献作者单位所在省份与地区对应情况乌头与天花粉反药组合辨证加减应用时山东省在华东地区发表文献最多占总数的15.44%(23/149);乌头与瓜萎反药组合辨证加减应用时山东省在华东地区发表文献最多占总数的10.49%(49/467);乌头与贝母反药组合辨证加减应用时河南省在华中地区发表文献最多占总数的18.52%(5/27);乌头与川贝母反药组合辨证加减应用时山东省在华东地区发表文献最多占总数的15.09%(8/53);乌头与浙贝母反药组合辨证加减应用时河南省在华中地区发表文献最多占总数的17.95%(7/39);乌头与白及反药组合辨证加减应用时江苏省在华东地区发表文献最多占总数的9.43%(15/159)。[结论]1.反药组合文献总数方面,临床上乌头类与瓜蒌、贝母、白蔹、白及反药组合同用时以乌头与瓜蒌反药组合临床使用最多,其次是乌头与天花粉反药组合,再次是乌头与贝母反药组合、乌头与白及反药组合、乌头与白蔹。这可能与其药物本身的药性、临床入药时炮制情况以及临床应用时的使用范围有关。2.反药组合临床研究类型方面,临床上记载此类反药组合同用的文献中,以病例系列(CS)这种研究类型出现频率最高。其次是文献质量高且对进行Meta分析有重要作用的随机对照试验(RCT)文献,这类文献的发表呈现了逐年递增的趋势,但其文献质量多不高,其研究现状有好的方面,但总体来说不利于对十八反内容甚至是整个中医药学内容进行高质量、高标准、严要求研究内容的开展。3.反药组合临床用药安全性方面,对检索到的文献中涉及不良反应情况进行研究时发现,没有文章明确指出乌头类与瓜蒌、贝母、白蔹、白及反药同用后会产生不良反应,且中药治疗组报告的不良反应都较为轻微。根据检索到的有限的临床文献可以看出,在一定条件、一定范围内,临床上确实存在此类反药组合同用治疗疾病的情况,且在治疗某些疾病时反药组合同用较为安全可靠。4.反药组合临床疗效方面,因检索到的有限的临床研究文献异质性过高,不符合进行meta分析的基本条件,因而未对文献做进一步的疗效分析。5.反药组合文献特征方面5.1乌头与天花粉反药组合同用主要治疗内科疾病,无论此反药组合同方应用还是辨证加减应用都主要治疗气血津液病证当中的消渴。应用剂量方面,乌头与天花粉同方应用时乌头类药物用药剂量多为6g、10g,天花粉用药剂量多为10g;乌头与天花粉辨证加减应用时乌头类药物用药剂量多为10g、6g,天花粉用药剂量多为15g。入药配伍比例方面,乌头天花粉同方应用时常以1:1的比例配伍使用;此反药组合辨证加减应用时常以3:5的比例配伍使用。炮制入药情况方面,乌头天花粉反药组合同用时乌头类药物多炮制后入药,而天花粉则多以生品入药。剂型、给药途径方面,此反药组合治疗临床疾病时多制成汤剂,内服(口服)。具体药物使用情况方面,反药组合同方应用时常用的药物有茯苓、山药、黄芪;反药组合辨证加减应用时常用的药物有黄芪、山药、甘草。5.2乌头与瓜蒌反药组合同用主要治疗内科疾病,无论此反药组合同方应用还是辨证加减应用都主要治疗心系病证当中的胸痹。应用剂量方面,乌头与瓜蒌同方应用时乌头类药物用药剂量多为10g、15g,瓜蒌用药剂量多为15g;乌头与瓜蒌辨证加减应用时乌头类药物用药剂量多为10g、6g,瓜蒌用药剂量多为15g。入药配伍比例方面,乌头瓜蒌同方应用时常以1:2的比例配伍使用;此反药组合辨证加减应用时常以2:3的比例配伍使用。炮制入药情况方面,乌头瓜萎反药组合同用时乌头类药物多炮制后入