论文部分内容阅读
硝唑尼特是用于治疗线虫、吸虫、绦虫等体内寄生虫病的一种新药,由于它具有较强抗肠道寄生虫、特效的抗原虫作用,广泛应用于医药领域。目前国内外生产硝唑尼特存在反应步骤多、产品色级差等问题,导致产品收率和纯度较低,不利于工业化生产,并且由于没有系统的结晶工艺研究,直接影响了产品的质量和经济效益。基于上述问题,本文对硝唑尼特的合成及结晶工艺进行了系统研究。采用一步法合成硝唑尼特,以乙酰水杨酸和2-氨基-5-硝基噻唑为原料,选用P2O5为脱水剂。较佳的合成工艺条件为:n(乙酰水杨酸): n(2-氨基-5-硝基噻唑): n(P2O5) =1.2:1.0:2.5,以N, N-二甲基甲酰胺为溶剂90℃反应2.0h,产品收率可达75.1%;酰氯化反应合成硝唑尼特,由2-氨基-5-硝基噻唑和乙酰水杨酸分别作为原料,选用三乙胺和N, N-二甲基甲酰胺作为缚酸剂和催化剂。其较佳的工艺条件为:第一步酰氯化反应过程中温度为70℃,乙酰水杨酸与氯化亚砜的摩尔比为1.0:1.3,2-氨基-5-硝基噻唑与乙酰水杨酸的摩尔比为1.0:1.4,第二步酰胺化反应时间为2.5h,产品收率达76.8%。采用激光法测定了不同温度下硝唑尼特在N, N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇和丙酮4种溶剂体系中的溶解度与超溶解度,得到硝唑尼特在这四种溶剂中不同温度下的介稳区宽度,绘制了溶解度、超溶解度和介稳区宽度曲线。通过对溶解度和超溶解度数据的研究,得出硝唑尼特在溶剂DMF、DMSO、甲醇和丙酮中的溶解度、超溶解度和介稳区宽度均随温度的升高而增加。硝唑尼特在这4种溶剂中的溶解度大小关系为:DMF > DMSO >甲醇>丙酮,硝唑尼特在这4种溶剂中的介稳区宽度大小关系为:丙酮< DMSO <甲醇< DMF。考察了降温速率和搅拌速率对硝唑尼特介稳区宽度的影响。采用活性炭对硝唑尼特进行脱色研究,得到吸光度与溶液中色素浓度的函数关系,建立了吸附等温线,并确定脱色最佳工艺条件:脱色温度为20℃,吸附时间2.0h,搅拌速率120r/min,活性炭用量5%,脱色率达90.2%,收率为97.1%。采用降温结晶法提纯硝唑尼特,选定溶剂为N, N-二甲基甲酰胺,确定结晶最佳工艺条件:产品和溶剂的投料比为1.0:1.7,起始温度60℃,搅拌速率为120r/min,降温速率为5℃/h,最终冷却温度达到25℃,产品收率达57.9%,纯度达92.8%。