研究背景大动脉炎(Takayasu arteritis,TA)是一种累及主动脉及其主要分支的慢性进行性非特异血管炎性病变,发病与自身免疫密切相关,HLAⅠ类分子在抗原递呈中发挥重要作用,国外有研究显示某些特定的HLAⅠ类等位基因可能影响大动脉炎易感性和疾病的转归,但中国汉族人群尚无相关研究结果。本研究通过对HLAⅠ类基因中A,B基因与中国汉族大动脉炎的关联分析,探讨HLA-A,B基因对中国汉族大动脉炎易感性和疾病转归的影响。研究方法本研究采用病例对照研究方法,选取185例中国汉族大动脉炎患者和466例无血缘关系的健康的正常对照,应用聚合酶链式反应-序列特性寡核苷酸探针(Sequence specific oligonucleotide,SSO)检测HLA-A,B基因分型。分析HLA-A,B等位基因与大动脉炎的关联。纵向随访入选大动脉炎患者,分析HLA-A,B等位基因对大动脉炎预后的影响。研究结果研究发现HLA-A32(Pc<0.01,OR=6.75,CI：3.72-12.33),B13(Pc<0.01,OR=2.58,CI：1.76-3.80)和B52(Pc<0.01,OR=2.89,CI：1.70-4.89)在大动脉炎患者中频率明显升高。All在对照组频率明显升高(Pc<0.01,OR=0.42,CI：0.27-0.67)。携带B13等位基因的大动脉炎患者发病年龄早(22.8±7.3岁vs.26.0±9.0岁,P<0.01)。携带B52等位基因的大动脉炎患者的临床表现更严重,并且在长期随访中临床事件发生率更高(P<0.05,HR=1.93,CI：1.10-3.40)。单倍型A32-B52和A30-B13(Pc<0.01)在大动脉炎患者中频率明显升高,单倍型All-B40(Pc<0.01)在对照组频率明显升高。研究结论HLA-A32,B13和B52可能是我国汉族大动脉炎患者的易感等位基因,All可能是大动脉炎患者的抵抗等位基因。携带B13等位基因大动脉炎患者发病年龄早。B52增加大动脉炎的严重程度和临床事件发生风险,可作为大动脉炎病情判断和预后预测的基因学标志。单倍型A32-B52和A30-B13可能是我国大动脉炎患者的易感单倍型,而单倍型All-B40可能是我国大动脉炎的抵抗单倍型。研究背景大动脉炎(Takayasu arteritis,TA)是一种累及主动脉及其主要分支的慢性进行性非特异血管炎性病变,发病与自身免疫密切相关。TNF-α是人体内主要的致炎细胞因子之一,参与人体内自身免疫调节作用,并与多个细胞因子有交互调节作用。TNF-α基因启动子区内存在丰富的单核苷酸多态性(Single neucleotide polymorphism, SNP),TNF-α基因启动子区内功能性SNP可通过在转录、翻译水平调节并影响TNF-α的分泌水平,进而影响疾病易感性和结局。因此,本研究将TNF-α基因启动子区作为大动脉炎关联研究的候选基因区域。研究TNF-α基因启动子区内多态性位点不同基因型对于大动脉炎的易感性、临床表型和治疗反应的影响。研究方法本研究采用病例对照研究方法,选取110例中国汉族大动脉炎患者和362例无血缘关系的健康的正常对照,采用直接测序方法检测TNF-α基因启动子区单核苷酸多态性基因分型,分析TNF-α基因启动子区多态性及其单倍型与疾病的关联。采用酶联免疫吸附法(Enzyme linked immunosorbent assay, ELISA)测定75例大动脉炎患者和45例正常对照者血浆中TNF-α水平,分析大动脉炎患者不同时期TNF-α水平的差异,以及TNF-α基因启动子区多态性对于TNF-α血浆水平的影响。研究结果本研究发现TNF-α启动子区-863A等位基因在大动脉炎组低于对照组(18.2%vs.25.7%,P=0.011),但给予多重比较校正P值后未见显著统计学差异。-863CA/AA基因型在难治性患者中的频率明显低于-863CC(22.4% vs. 44.2%,Pc<0.05)。GGCCT是频率最高的单倍型,在大动脉炎组频率高于对照组(GGCCT,62.3% vs.51.0%, Pc<0.01)。GGCAT和GGCCC在对照组中频率高于大动脉炎组(GGCAT,9.6%vs.0%,Pc<0.01；GGCCC,5.1% vs.0.5%, Pc=0.017)。活动期患者TNF-α浓度(n=30,25.17pg/mL,25th-75th：9.54-38.36 pg/mL)明显高于非活动期患者(n=45,10.79 pg/mL,25th-75th：7.65-27.78 pg/mL)和健康对照组(n=45,11.74 pg/mL,25th-75th：8.0-16.48 pg/mL)。携带-863A等位基因的健康人群(n=15,9.55 pg/mL,25th-75th,5.67-13.59 pg/mL)TNF-α浓度明显低于携带-863C等位基因的健康人群(n=30,13.13 pg/mL,25th-75th：9.43-19.66 pg/mL)。携带-863A等位基因的非活动期大动脉炎患者(n=15,8.05 pg/mL,25th-75th：6.89-14.19 pg/mL)TNF-α浓度明显低于携带-863C等位基因的非活动期大动脉炎患者(n=30,15.59 pg/mL,25th-75th：8.63-32.59 pg/mL)。研究结论TNF-a启动子区多态位点频率分布在大动脉炎人群和健康人群无统计学差异。GGCCT可能是中国大动脉炎患者TNF-a启动子区易感单倍型；GGCAT和GGCCC可能是中国大动脉炎患者TNF-αα启动子区抵抗单倍型。活动期大动脉炎患者TNF-a血浆水平明显高于非活动期患者和健康对照组,TNF-α可作为监测大动脉炎活动性较好的血清标志物之一。TNF-αα启动子区-863A等位基因可降低缓解期大动脉炎患者和正常对照者的TNF-a血浆表达水平,-863C/A位点可能通过影响TNF-α血浆表达水平,从而影响大动脉炎病情发展和药物治疗效果,-863C/A位点可能是中国汉族大动脉炎人群TNF-α拮抗剂个体化治疗的遗传学标志。