【摘 要】
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肠上皮是一个与密集的微生物环境密切相关的、每3-5天就自我更新一次的多细胞组织,由向上突起的绒毛(villus)及向下凹陷的隐窝(crypt)构成。隐窝底部柱状细胞不断增殖分裂驱动肠上皮更新。肠上皮持续更新的过程需要多种信号通路协同调控,这种调控一旦失衡将会导致上皮稳态的破坏。线粒体是一种高度动态的细胞器,不断进行融合和分裂,这一动态平衡对于细胞命运决定及组织的稳态
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肠上皮是一个与密集的微生物环境密切相关的、每3-5天就自我更新一次的多细胞组织,由向上突起的绒毛(villus)及向下凹陷的隐窝(crypt)构成。隐窝底部柱状细胞不断增殖分裂驱动肠上皮更新。肠上皮持续更新的过程需要多种信号通路协同调控,这种调控一旦失衡将会导致上皮稳态的破坏。线粒体是一种高度动态的细胞器,不断进行融合和分裂,这一动态平衡对于细胞命运决定及组织的稳态维持具有重要意义。目前关于线粒体动态平衡在小肠稳态维持中的功能与机制尚不清楚。为了研究线粒体动态平衡在小肠稳态维持中的作用,我们构建了可诱导的肠上皮特异性敲除Mfn1、Mfn2以及Mfn1/2双敲的小鼠模型。结果显示,单独敲除Mfn1或Mfn2对上皮的结构没有明显的影响,这说明Mfn1/2在功能上具有一定互补性。然而同时敲除Mfn1/2后,我们发现上皮细胞中线粒体碎片化显著增加,肠上皮分化受到明显影响,lysozyme 潘氏细胞增多,Muc2 杯状细胞及ChagA 内分泌细胞减少。Mfn1/2的缺失还会导致隐窝快速增殖区(TA)细胞凋亡及线粒体DNA(mtDNA)的大量释放进而引起一型干扰素(TypeⅠIFN)的产生。考虑到间质细胞及免疫细胞对肠上皮稳态可能的影响,我们在肠类器官中敲除Mfn1/2,结果发现Mfn1/2的缺失会显著抑制类器官的生长并导致类器官生存率下降。与体内的发现类似,Mfn1/2敲除也会导致细胞凋亡,mtDNA的释放及一型干扰素的产生。此外,Mfn1/2的缺失还会导致包括呼吸能力减弱、膜电位丢失、ATP含量减少及活性氧增加在内的线粒体功能障碍。通过体外的回复实验发现,Caspase抑制剂Qvdoph和WNT配体Wnt3a的添加可以有效抑制因Mfn1/2缺失导致的细胞凋亡并提高Mfn1/2敲除类器官的生存率。此外,利用X射线辐照诱导的肠上皮损伤修复模型,我们发现Mfn1/2对肠上皮修复过程是必需的。Mfn1/2缺失的肠上皮在辐照损伤之后不能重构绒毛——隐窝结构。综上所述,线粒体动态平衡在维持线粒体功能,mtDNA完整性,肠上皮细胞命运决定及肠上皮损伤修复过程中扮演着重要角色。我们的结果表明线粒体分裂与融合的动态变化对于肠上皮稳态的维持具有重要意义。
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