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目的:个体在经历伤害性事件后,将形成不同程度的创伤记忆。轻度的创伤记忆可能表现为情绪低落,对生活缺乏兴趣等等。严重的难以消退的创伤记忆也被称为创伤后应激障碍（post-traumatic stress disorder,PTSD）。PTSD的主要病理生理机制是创伤记忆消退障碍。目前,清除创伤记忆的主要思路有两种:第一种是以巴普洛夫条件恐惧范式为基础的暴露疗法,通过多次单独给予条件刺激从而使条件刺激和非条件刺激之间形成的关联得以解除;第二种是近些年来以记忆再巩固理论为基础的提取消退范式。记忆再巩固指的是已经巩固的记忆被提取激活后会变得不稳定,需要经过再次巩固才能重返原来的稳定状态。记忆再巩固的过程存在时间窗,时间窗的时长大约为6h。提取消退范式的作用机制是:通过视觉、听觉等感官刺激提取激活原有记忆,使原本稳定的记忆进入不稳定的记忆再巩固阶段,在时间窗内通过特定的干预手段即可消除原有记忆。这种方法为临床治疗创伤记忆相关的精神类疾病提供了一种全新的思路。大量的研究表明,内源性大麻素系统与创伤记忆具有密切的关系。内源性大麻素系统由花生四烯酸及其衍生的脂质分子以及相应的受体组成,包括内源性大麻素1型受体（cannabinoid type-1 receptor,CB1R）和内源性大麻素2型受体（cannabinoid type-2 receptor,CB2R）。其中,CB1R在中枢神经系统内有着广泛的分布,在与情感记忆相关的脑区中表达尤为丰富,例如基底外侧杏仁核（basolateral amygdala,BLA）。在BLA中,CB1R在γ-氨基丁酸能和谷氨酸能的神经元末梢均有表达。CB1R的激活将抑制神经递质的释放,具有突触前抑制的作用。内源性大麻素系统及其受体CB1R,在创伤记忆中扮演着重要的角色。但目前关于CB1R在提取消退范式中的作用文献报导较少。因此,本课题想探究,基于提取消退范式,在记忆再巩固的阶段通过注射拮抗剂的方法来抑制CB1R的活性,是否能消除原有的创伤记忆,从而为治疗创伤记忆相关的精神类疾病提供了一条全新的思路。于是,本课题首先探究了在BLA顺行或逆行敲除CB1R对创伤记忆的形成是否有影响。然后进一步探究了当创伤记忆形成后,在记忆再巩固时期通过全身系统性给予CB1R拮抗剂AM251或者在BLA脑区局部注射AM251是否能消除原先的创伤记忆。方法:1.急性社交失败模型的建立通过急性社交失败模型的建立使小鼠形成社交失败应激相关的创伤记忆。2.记忆提取（memory retrieval,MR）通过创伤情景再暴露的方法,提取创伤记忆。3.行为学检测通过社交接触测试、三箱社交接触测试、同种小鼠社交测试、旷场测试、高架十字迷宫测试、糖水偏好测试、悬尾测试、强迫游泳测试检测小鼠的社交、焦虑、抑郁等相关行为。4.在BLA脑区顺行或逆行敲除CB1R在小鼠的双侧BLA脑区注射AAV9-hSyn-Cre-mCherry病毒或AAVretro-hSynCre-m Cherry病毒,从而将BLA脑区投射向外的神经元末梢的CB1R或向BLA脑区投射的上游神经元末梢的CB1R敲除。5.在BLA脑区埋植套管在小鼠的双侧BLA脑区埋植套管,以便于后期通过套管实现在BLA局部给药。6.腹腔注射AM251给小鼠腹腔注射CB1R的拮抗剂AM251,剂量为3mg/kg,以达到全身性抑制CB1R的目的。7.通过套管在BLA脑区局部注射AM251用微量进样泵向双侧套管内注射CB1R的拮抗剂AM251,每侧注射50nl,注射速率为50nl/min,每50nl的液体内含有30ng的AM251,以达到抑制小鼠双侧BLA脑区内CB1R的目的。结果:1.同种小鼠社交测试的行为学统计结果表明,无论是在BLA脑区顺行还是逆行敲除CB1R,小鼠第一阶段在社交箱室1中活动的时间占总时间的百分比、路程占总路程的百分比与对照组相比均无差异;小鼠第二阶段在社交箱室2中活动的时间占总时间的百分比、路程占总路程的百分比与对照组相比均无差异。2.旷场测试的行为学统计结果表明:顺行敲除了BLA神经元CB1R的小鼠在旷场中央区域活动的时间占总时间的百分比显著高于对照组;进入旷场中央区域的次数显著高于对照组。逆行敲除了向BLA投射的上游神经元CB1R的小鼠在旷场中央区域活动的时间占总时间的百分比与对照组相比无显著差异;进入旷场中央区域的次数显著低于对照组。3.高架十字迷宫测试的行为学统计结果表明:无论是在BLA脑区顺行还是逆行敲除CB1R,小鼠在开臂区域活动的时间占总时间的百分比与对照组相比无显著差异;进入开臂区域的次数与对照组相比无显著差异。4.糖水偏好测试中:无论是在BLA顺行还是逆行敲除CB1R,小鼠的糖水消耗量和总液体消耗量都与对照组无显著差异。悬尾测试中:无论是在BLA顺行还是逆行敲除CB1R的小鼠的不挣扎时间占总时间的百分比都与对照组无显著差异。强迫游泳测试中:无论是在BLA顺行还是逆行敲除CB1R的小鼠的不挣扎时间占总时间的百分比都与对照组无显著差异。5.社交失败造模后,社交接触测试的行为学统计结果表明:顺行敲除BLA神经元CB1R的小鼠在社交区域活动的时间占总时间的百分比显著低于对照组;在社交区域活动的路程占总路程的百分比与对照组无显著差异;三箱社交接触测试的行为学统计结果表明:顺行敲除BLA神经元CB1R的小鼠在社交箱室活动的时间占总时间的百分比显著低于对照组;在社交箱室活动的路程占总路程的百分比显著低于对照组。6.社交失败造模后,社交接触测试的行为学统计结果表明:逆行敲除了向BLA投射的上游神经元CB1R的小鼠在社交区域活动的时间占总时间的百分比显著低于对照组;在社交区域活动的路程占总路程的百分比与对照组无显著差异;三箱社交接触测试的行为学统计结果表明:逆行敲除了向BLA投射的上游神经元CB1R的小鼠在社交箱室活动的时间占总时间的百分比显著低于对照组;在社交箱室活动的路程占总路程的百分比与对照组无显著差异。7.社交失败造模后,社交接触测试的行为学统计结果表明:经历了记忆提取并且腹腔注射AM251的小鼠（MR+AM251组）在社交区域探索的时间占总时间的百分比显著低于不经历记忆提取并且腹腔注射对照溶媒的小鼠（Non-MR+VEH组）和经历记忆提取并且腹腔注射对照溶媒的小鼠（MR+VEH组）;MR+AM251组小鼠在社交区域探索的路程占总路程的百分比与其他组小鼠相比无显著差异。在三箱社交测试中,MR+AM251组的小鼠在社交区域探索的时间占总时间的百分比以及在社交区域探索的路程占总路程的百分比与其他组小鼠相比均无显著差异。8.对埋植了套管的小鼠进行社交失败造模后,社交接触测试的行为学统计结果表明:在社交接触测试中,MR+AM251组的小鼠在社交区域探索时间占总时间的百分比显著高于Non-MR+VEH组、Non-MR+AM251组以及MR+VEH组;MR+AM251组的小鼠在社交区域探索的路程占总路程的百分比显著高于Non-MR+AM251组。在三箱社交接触测试中,MR+AM251组的小鼠在社交箱室探索的时间占总时间的百分比显著高于Non-MR+AM251组和MR+VEH组;MR+AM251组的小鼠在社交箱室探索的路程占总路程的百分比显著高于Non-MR+AM251组。结论:本课题研究表明:（1）在BLA脑区顺行或逆行敲除CB1R可以增强造模时创伤记忆的形成,但不影响小鼠造模前的社交行为。（2）当创伤记忆形成后,在记忆再巩固阶段腹腔注射CB1R的拮抗剂AM251不能消退原先的创伤记忆。（3）当创伤记忆形成后,在记忆再巩固阶段通过套管在BLA脑区注射AM251可以消退原先的创伤记忆。