论文部分内容阅读
目的1.探讨广东顺德人群原发性肝癌发病相关的环境危险因素;2.探讨TLR9基因的遗传变异与广东顺德人群原发性肝癌易感性的关联;3.综合分析TLR9、TLR4遗传变异的基因-基因和基因-环境交互作用对广东顺德人群原发性肝癌发生的影响。方法本研究采用病例-对照研究设计,纳入经临床确诊为原发性肝癌的新发病例611例,纳入按性别、年龄和居住地匹配的对照611例。对研究对象进行流行病学调查,探讨广东顺德地区原发性肝癌的主要环境危险因素。采用生物信息学技术筛选TLR9基因上的潜在功能遗传变异,作为本研究的目标遗传变异。对TLR9基因的rs187084、rs352140和rs5743836遗传变异与原发性肝癌发病风险的关联性进行分析。结合课题组前期在同一人群中检测的TLR4基因的rs10116253、rs10759932和rs11536889遗传变异数据,综合运用logistic回归的相乘和相加模型以及MDR法挖掘TLR9、TLR4遗传变异之间、遗传变异与环境因素之间的交互作用对顺德地区原发性肝癌发病的影响。结果1.经logistic回归模型分析,有7个因素进入多因素模型:饮酒史、饮用沟塘水史、经常参加运动、乙肝病毒感染史、乙肝家族史、肝癌家族史和肿瘤家族史的,经调整年龄因素后的OR和95%CI分别为1.69(1.28-2.26)、1.62(1.21-2.16)、0.57(0.42-0.78)、13.16(9.75-17.76)、1.52(1.04-2.22)、2.66(1.52-4.66)和1.47(1.00-2.17)。2.利用卡方检验对TLR9的遗传变异基因型在病例组和对照组中的频率分布差异进行检验,结果显示rs5743836基因型在两组中的频率分布存在统计学差异(P=0.0105)。3.经多因素logistic回归模型分析,与AA基因型相比,rs5743836的AG基因型与肝癌发病风险的上升相关(OR=1.44;95%CI=1.12-1.84)。单体型分析结果显示,与ACA单体型相比,携带ACG单倍型人群与肝癌发病风险升高相关(OR=2.41;95%CI=1.21-4.80)。4.对两两基因-基因、基因-环境交互分析结果显示,TLR9 rs187084与肝癌家族史的相乘交互和相加交互作用均有统计学意义(P相乘交互=0.0026;P相加交互=0.0001)。TLR9rs352140与乙肝病毒感染史具有相乘交互及相加交互作用(P相乘交互=0.0186;P相加交互=0.0001)rs187084与饮酒史之间存在相乘交互作用(P相乘交互=0.0003)。下列TLR9遗传变异与环境因素之间存在相加交互作用:rs187084与乙肝病毒感染(P相加交互=0.0001)、rs5743836与乙肝病毒感染(P相加交互=0.0101)、rs5743836与肝癌家族史(P相加交互=0.0036)。采用MDR对多因素基因-环境交互作用分析,结果显示,肝癌家族史,HBV感染,TLR4-rs10116253,TLR9-rs187084,TLR9-rs574383在原发性肝癌的发病中有统计学意义的交互作用。结论1.饮酒、曾饮用沟塘水、乙肝病毒感染、乙肝家族史和肝癌家族史可能是顺德地区原发性肝癌的独立环境危险因素;经常参加运动可能是保护因素。2.rs5743836、ACG单体型可能与顺德地区原发性肝癌易感性关联,携带rs5743836的AG基因型或rs187084-rs352140-rs5743836的ACG单体型的个体具有较高的肝癌发病风险。3.TLR9遗传变异与饮酒、乙肝病毒感染和肝癌家族史之间的交互作用可能对顺德地区肝癌发生具有重要影响。