论文部分内容阅读
第一部分 影响儿童Ph+B系急性淋巴细胞白血病预后的相关因素分析目的:分析CCLG-ALL2008和CCCG-ALL2015方案治疗的Ph+B系急性淋巴细胞白血病（Philadelphia-chromosome-positive Acute lymphocytic leukemia Ph+ALL）患儿的一般临床特征,探讨逆转录多聚合酶链反应（RT-PCR）检测的BCR-ABL拷贝数下降速率、TKI和异基因造血干细胞移植（Allogeneic hematopoietic stem celltransplantation,Allo-HSCT）对患儿预后的影响,为进一步完善Ph+ALL患儿的治疗方案提供依据。方法:回顾性分析2008年5月1日至2019年7月31日在苏州大学附属儿童医院骨髓形态学及免疫分型确诊为B系ALL,且经染色体、FISH或者RT-PCR 检测出 Ph+/BCR-ABL+,并予 CCLG-ALL2008 或 CCCG-ALL2015 方案进行治疗73例患儿的临床资料,所有病例随访截至2020年12月31日,最后1例入组病例随访时间为16个月,中位随访时间为34个月（3月至96月）。分析所有入组患儿的生物学特征、治疗反应、预后危险因素,采用SPSS 26.0软件进行统计学分析,总体生存率（Overall survival OS）、无复发生存率（Relapse-free survival RFS）、无事件生存率（Event-free survival EFS）评估采用Kaplan-Meier方法绘制生存曲线,组间比较采用Log-rank检验,COX回归模型进行多因素分析,P＜0.05表示差异有统计学意义。结果:纳入研究73例患者中,男51例,女22例（男:女=2.31:1）,中位年龄 7.54（1.19-14.79）岁,中位白细胞计数 70.60（0.69-435.02）×109/L。73 例患儿 5年 OS 为 53.8%（95%CI:41.2%-70.3%）,5 年 RFS 为 54.4%（95%CI:41.6%-71.1%）,5 年 EFS 为 49.0%（95%CI:41.2%-70.3%）。经 CCLG-ALL2008 治疗的 27 例患儿 5 年OS 为 38.7%（95%CI:22.8%-62.5%）、EFS38.4%（95%CI:23.4%-62.9%）、RFS 为49.5%（95%CI:31.5%-77.6%）;经 CCCG-ALL2015 联合 TKIs 治疗的 46 例患儿 5 年OS 为 72.0%（95%CI:57.3%-90.6%）、EFS 为 62.5%（95%CI:47.9%-87.4%）、RFS 为63.9%（95%CI:49.3%-83.0%）。随访期间死亡 26 例（35.6%）,复发 24 例（32.8%）,主要死亡原因是复发（17/26,65.4%）,复发部位主要是单纯髓内复发（21/24 87.5%）,一半的病人是早期复发12/24（50.0%）。应用CCLG-ALL2008方案27例,其中有8例未加用TKI,19例使用伊马替尼;应用CCCG-ALL2015方案46例,20例使用伊马替尼,26例使用达沙替尼,比较是否使用TKI以及不同TKIs对患儿诱导后缓解的影响,显示加用TKI明显提高诱导缓解率（25%vs 90.7%,P＜0.001）,加用达沙替尼和伊马替尼对患儿诱导缓解无明显统计学意义（95.0%vs96.2%,P=0.849）。对患儿预后危险因素分析显示:显示未加TKI组、3月BCR-ABL未达完全分子反应（complete molecular response CMR）组及未行HSCT组为死亡（OS）的危险因素,其中加TKI组死亡风险明显低于未加TKI组（P=0.002）,3月非CMR组较3月CMR组死亡风险增加9.98倍[95%CI（2.295-43.408）,P=0.001],化疗组较HSCT组死亡风险增加 4.772 倍[95%CI（1.011-22.536）,P=0.048];WBC≥100×109/L、PLT＜54×109/L、未加TKI组、3月非CMR组及未行HSCT组为复发（RFS）的危险因素,其中WBC≥100×109/L 组较 WBC＜100 ×109/L 组复发风险增加 2.899 倍[95%CI（1.085-7.694）,P=0.034],TKI组复发风险明显低于未加TKI组（P=0.004）,3月非CMR组较3月CMR组复发风险增加7.524[95%CI（2.329-24.304）,P=0.001],化疗组较移植组复发风险增加 13.46 倍[95%CI（1.535-118.09）,P=0.019];未加 TKI 组、3 月非 CMR 组及未行HSCT组为事件发生（EFS）的危险因素,其中加TKI组发生事件风险明显低于未加TKI组（P=0.001）,3月非CMR组较3月CMR组事件发生的风险增加7.032[95%CI（2.345-21.006）,P＜0.001],化疗组较 HSCT 组事件发生的风险增加 6.576倍[95%CI（1.37-31.557）,P=0.019]。进一步比较3月非CMR组与3月CMR组患儿临床特征,结果显示,两组之间临床特征无明显差异,单因素分析显示患儿在诊断14天内开始使用TKI、D15/D19天BCR-ABL拷贝数下降大于10倍（1log值）者,其3月内达到完全分子缓解的缓解率高,而多因素分析显示治疗D15/19天BCR-ABL下降1log值是患者3月BCR-ABL是否转阴的唯一独立危险因素。患儿治疗3个月获得CMR,无论接受HSCT或者单纯化疗,预后均没有影响,无论OS、RFS、EFS两组间无统计学差异;若患儿3月未达到CMR,则HSCT组OS、RFS、EFS均优于单纯化疗组。结论:1.化疗方案中整合TKI能够显著提高Ph+ALL患儿的长期生存率。2.3月BCR-ABL持续阳性、单纯化疗、未使用TKI是影响Ph+ALL患儿OS、RFS、EFS独立危险因素。3.患儿第一次评估点（D15/D19）BCR-ABL下降速率是3月BCR-ABL是否转阴唯一独立危险因素。4.3月BCR-ABL持续阳性者接受异基因造血干细胞移植能够显著提高生存率。第二部分异基因造血干细胞移植治疗儿童Ph+B系急性淋巴细胞白血病的预后分析目的:分析Allo-HSCT治疗Ph+ALL患儿预后的影响。方法:收集2008年5月1日至2019年7月31日在苏州大学附属儿童医院初诊予CCLG-ALL2008或CCCG-ALL2015方案进行治疗的B系Ph+ALL并进行造血干细胞移植患儿的临床信息及随访资料,中位随访时间为41个月（14月至77月）,采用SPSS 26.0软件进行统计学分析,分析所有入组患儿临床特征及移植相关信息。总体生存率（Overall survival OS）评估采用Kaplan-Meier方法绘制生存曲线和Log-Rank 检验,P＜0.05 表示差异有统计学意义。结果:纳入19例接受异基因造血干细胞移植的Ph+ALL患儿,中位年龄7.6（3.15-14.79）岁,初诊白细胞中位数70.74（0.95-370.46）×109/L,血小板中位数59（11-209）×109/L,男性14例,女性5例,男女比例（2.8:1）。19例患儿中有7例患儿于CCLG-ALL2008方案+TKI后行HSCT,12例于CCCG-ALL2015方案后行HSCT;按移植类型分类:脐血移植1例,同胞4例,亲缘单倍体11例,无关供体3例;按移植前疾病阶段:4例复发后移植,15例巩固治疗阶段达CR1移植。粒细胞植入中位时间12（9-24）天,血小板植入中位时间15（8-60）天;19例患儿中死亡4例（21.1%）。患儿总体生存率为 71.1%（95%CI:50.2%-100.0%）,无复发生存率为 67.1%（95%CI:46.6%-96.5%）;性别、移植前流式MRD、供受体血型、移植类型、HLA相合程度以及移植后并发症（围植入综合征、GVHD、EBV感染、CMV感染、出血性膀胱炎）对患儿OS无明显影响。CR1后桥接HSCT者的OS明显高于复发后行补救性移植患儿（93.3±6.4%vs25.5±21.7%,P=0.02）;HSCT 前 BCR-ABL 阴性组患儿 OS 明显高于BCR-ABL 阳性者（100.0±0.0%vs48.6± 18.7%,P=0.048）。结论:异基因造血干细胞移植是Ph+ALL患儿有效治疗方法,复发后移植、移植前BCR-ABL未转阴是患儿生存危险因素。