【摘 要】
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在全球范围内,细菌性脑膜炎是由感染造成高死亡率和发病率的重要原因之一。大肠杆菌（Escherichia coli,E.coli）是一种重要的人兽共患病原菌,能入侵宿主的中枢神经系统（Central nervous system,CNS）造成严重的感染,如引发新生儿脑膜炎。近年来,尽管在抗生素治疗方面取得了长足的进步,但由致脑膜炎E.coli引起的CNS感染仍然严重威胁着人类和动物的健康,深入全面的
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在全球范围内,细菌性脑膜炎是由感染造成高死亡率和发病率的重要原因之一。大肠杆菌（Escherichia coli,E.coli）是一种重要的人兽共患病原菌,能入侵宿主的中枢神经系统（Central nervous system,CNS）造成严重的感染,如引发新生儿脑膜炎。近年来,尽管在抗生素治疗方面取得了长足的进步,但由致脑膜炎E.coli引起的CNS感染仍然严重威胁着人类和动物的健康,深入全面的了解其发病过程和致病机制将有助于我们更好的预防和治疗这一疾病,并减少细菌性脑膜炎带来的损失。目前,致脑膜炎E.coli感染入侵CNS主要包括三个关键步骤,即形成高水平的菌血症、突破宿主血脑屏障（Blood-brain barrier,BBB）以及诱发中枢炎症反应。以往的研究大部分都集中在致脑膜炎E.coli感染过程中侵入BBB的过程,而对于致脑膜炎E.coli如何诱发CNS炎症反应以及宿主如何有效平衡这一CNS炎症过程的报道较少。小RNA（Micro RNAs,miRNAs）是一类长度为18-25个核苷酸之间的非编码RNA分子,主要通过与其靶标m RNA的3’-非翻译区的碱基互补配对结合来调控靶标基因的翻译。MiRNA的功能报道十分广泛,是不同生理和病理过程中参与基因表达的重要调控分子,其不仅参与了细胞的增殖、分化和凋亡等过程,还可作为先天性免疫反应以及病原感染进程中的关键调节因子。肿瘤坏死因子α诱导蛋白-3（TNF-alpha-induced-protein-3,TNFAIP3）又简称为A20,早期被认为在细胞因子TNF-α的刺激中作为主要的宿主响应基因,保护细胞免于死亡过程。TNFAIP3现已被广泛认为是一种核因子-κB（Nuclear-factor-κB,NF-κB）信号通路中参与炎症和免疫活性的关键抑制分子。宿主免疫系统针对入侵病原菌的感染有多种应对策略。在急性炎症反应中,NF-κB信号通路的激活将导致炎性细胞因子和趋化因子的大量释放,以清除入侵的病原并促进细胞存活相关基因的表达。然而在这一入侵过程中,病原诱导的某些基因可能涉及对这种持续炎症反应的负反馈调节,如TNFAIP3。在我们前期RNA-seq的数据中,我们发现致脑膜炎E.coli感染人源脑微血管内皮细胞（human brain microvascular endothelial cells,h BMECs）之后miR-19b-3p的表达水平显著下调,而与此同时TNFAIP3的表达水平显著上升。本研究中,通过荧光定量PCR、Western blot、双荧光素酶报告试验以及CRISPR/Cas9基因编辑等技术,我们分别从体内和体外两方面证实致脑膜炎E.coli感染宿主后miR-19b-3p的显著下调以及TNFAIP3的显著上调,且两者之间存在显著的负调控关系。同时,miR-19b-3p/TNFAIP3调控通路的激活可显著抑制NF-κB通路中p65亚基的磷酸化以及促炎细胞因子和趋化因子如TNF-α、IL-6、IL-1β、CCL-2等的诱导表达,而在h BMECs细胞中过表达miR-19b-3p或敲除TNFAIP3后上述炎性因子和趋化因子的表达水平则有显著增加。上述结果表明,致脑膜炎E.coli感染入侵宿主BBB过程中可通过miR-19b-3p/TNFAIP3/NF-κB这一信号级联途径影响宿主CNS的炎症过程。
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