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药物的质量控制研究一方面是药物安全有效性研究的基础,同时又是药物生产和上市后质量可控的保证。因此对药物质量必须进行严格监控。
液质联用(LC-MS)方法具有高分离能力、高灵敏度以及高样品通量的特点,在放射性药物分析、质量控制等研究中具有重要作用,已成为该领域的研究热点之一。本论文主要进行了以下三方面研究:1、应用UPLC-MS对99mTc-双半胱乙酯(99mTc-ECD)标记前体-ECD在溶液体系中氧化动力学过程进行了研究；2、应用UPLC-MS通过经典恒温法,快速考察了双半胱氨酸(EC)的稳定性,预测了99mTc-双半胱氨酸(99mTc-EC)药盒的保质期；3、建立了对18F-标记正电子药物中有毒杂质Kryptofix2.2.2(K2.2.2)残留的UPLC-MS定量检测方法,并完成了方法学验证。
1.双半胱乙酯(ECD)具有二巯基二氨基即N2S2结构,在溶液中易于氧化形成二硫键。在电喷雾电离质谱中既有特征的准分子离子[M+H]+峰,也可看到[M-2+H]+离子峰,本论文应用高分辨质谱和串联四极杆质谱对此现象进行了研究。通过对[M+H]+和[M-2+H]+的质荷比(m/z)进行元素分析,确证其分别来源于ECD及其氧化产物。在此基础上应用超高压液相色谱-质谱联用(UPLC-MS)技术,在多反应监测(MRM)模式下,定量测定了溶液中ECD及其氧化产物量随时间变化的规律,进而探讨了ECD的氧化动力学过程。结果显示:随时间的推移,ECD的量减少而其氧化产物的量增加且氧化过程符合一级反应动力学特征,其半衰期是51 min。
2.在ECD研究的基础上,应用UPLC-MS方法对同样具有N2S2结构的双半胱氨酸(EC)氧化动力学过程进行了研究,并通过经典恒温法考察了EC的稳定性,预测了常温储存条件下EC的保质期。本论文还研究了99mTc-EC药盒中还原剂二氯亚锡(SnCl2)对EC氧化过程的影响。结果显示:EC的氧化过程符合一级反应动力学特征,计算得到反应活化能为55.6 kJ/mol,25和4℃条件下的保质期分别为74.3和407.7 d；还原剂的加入可明显减缓氧化速率。以上研究对于EC药盒存储条件的选择以及质量评价具有重要的价值。
3.本论文应用UPLC-MS方法针对18F-标记PET药物的质量控制进行了初步研究,建立了18F-标记药物中常见杂质K2.2.2残留的定量检测方法,并完成了相应的方法学验证。该检测方法仅需5μL样品,耗时3 min即可完成分析,具有快速、样品消耗量少、灵敏度和准确度高的优点。在完成方法学验证的基础上,应用该方法对[18F]-fluorodeoxyglucose([18F]FDG),[18F]-fluoromisonizole([18F]FMISO),3-deoxy-3-[18F]-fluorothymidine([18F]FLT)以及实验室自行合成的两种18F-标记药物中K2.2.2的残留进行了检测。