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子宫内膜癌严重威胁女性健康,在中国发病率位于女性生殖系统癌症的第一位,在美国每年有数十万女性被诊断为子宫内膜癌。子宫内膜癌与肥胖、高血压、糖尿病呈现高度的相关性,并且与生活环境、饮食习惯息息相关。现今社会人类摄入脂类物质增加,其中n-6多不饱和脂肪酸的摄入增加,而n-3多不饱和脂肪酸的摄入不断减少,造成了比例的失衡,mfat-1基因能以n-6多不饱和脂肪酸为优先底物转化为n-3多不饱和脂肪酸。研究表明n-6多不饱和脂肪酸的过量摄入会促进肥胖、高血压、糖尿病的发生、发展。而n-3多不饱和脂肪酸的摄入能够降低肥胖、高血压、糖尿病的发生风险,同时n-3多不饱和脂肪酸还能抑制乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌等多种生殖系统相关肿瘤的发生、发展;以上结果均提示n-3多不饱和脂肪酸对子宫内膜癌可能具有重要的影响作用,但是具体的机制尚不明确,为此我们做了以下研究。研究目的:研究mfat-1基因对小鼠原发性子宫内膜癌的影响及其机制研究方法:一、研究子宫内膜癌的发生与多不饱和脂肪酸代谢的关系。(1)体外实验:利用携带mfat-1基因的慢病毒感染人类子宫内膜癌细胞株RL95-2,构建稳定表达mfat-1基因的子宫内膜癌细胞株。利用CCK8检测细胞的增殖变化。(2)体内试验:利用PTEN基因单敲除小鼠构建原发性子宫内膜癌的模型,在PTEN基因单敲除模型鼠上引入mfat-1基因,研究n-3多不饱和脂肪酸对子宫内膜癌的发生发展的影响。取小鼠全血做脂肪酸分析,检测携带mfat-1基因的小鼠体内脂肪酸构成的变化;取6个月左右小鼠子宫检测发病情况。(3)利用Western blot、免疫组化研究方法检测相关蛋白的变化,探讨相关机制,研究mfat-1基因对子宫内膜癌产生影响的机制。结果:一、子宫内膜癌的发生与多不饱和脂肪酸代谢的关系的研究表明:(1)用AA刺激后,转入mfat-1病毒的子宫内膜癌细胞增殖受到抑制,与转入空载组相比具有显著性的差异。(2)引入mfat-1基因的小鼠全血中EPA、DHA占不饱和脂肪酸的比例与野生型小鼠相比显著升高。n-6多不饱和脂肪酸与n-3多不饱和脂肪酸的比值显著下降。(3)PTEN+/-的小鼠,子宫内膜增生的发病率是百分之百,PTEN+/-小鼠引入mfat-1基因后子宫内膜增生的发病率显著下降,只有50%。(4)Western Blot结果显示转入mfat-1病毒的子宫内膜癌细胞P-AKT、cyclinD1、cyclinE2等增殖、周期相关蛋白表达下降,提示n-3多不饱和脂肪酸可能通过抑制细胞从G1期进入S期,从而抑制细胞的增殖。结论:一、mfat-1基因能够通过降低小鼠体内n-6多不饱和脂肪酸与n-3多不饱和脂肪酸的比值,提高n-3多不饱和脂肪酸的含量来抑制cyclinD1等相关周期蛋白的表达,从而产生抑制子宫内膜癌细胞增殖的作用,降低子宫内膜癌发生的发生风险。