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(第一部分)背景及目的支链氨基转移酶 1（Branched-chain amino acid transferase 1,BCAT1）通过支链氨基酸（Branched-chain amino acid,BCAA）转氨代谢反应增加肿瘤代谢及增殖活性,肿瘤干细胞标记物CD133可以促进肿瘤细胞的增殖和侵袭能力。有研究提示BCAT1及CD133在肝癌、结直肠癌等多种肿瘤中具有预后指导意义,而在乳腺癌中与临床预后的相关性仍有待于验证。本研究通过分析乳腺癌及三阴性乳腺癌（Triple-negative breast cancer,TNBC）亚型中 BCAT1 及 CD133 表达水平与临床特征、病理信息及生存预后的关系,验证乳腺癌中该组合指标表达的临床预后意义。方法本研究纳入40例乳腺癌患者并收集肿瘤组织及正常乳腺组织,从基因层面通过实时定量PCR法测定BCAT1及CD133转录表达水平,从蛋白质层面通过Western blot蛋白电泳实验法测定BCAT1及CD133蛋白质表达水平。另纳入21例乳腺癌患者并收集肿瘤组织及正常乳腺组织,从代谢层面通过液相分离柱层析法测定BCAA相对含量。从生物信息学预后验证层面通过已发表的生物信息数据库数据验证乳腺癌中BCAT1及CD133表达的临床预后意义。从表观遗传学层面通过文献综述分析乳腺癌中BCAT1相关的上游调节机制和下游作用通路。另纳入291例TNBC患者并收集肿瘤组织及正常乳腺组织,构建石蜡包埋组织芯片,进行免疫组化染色及H评分系统半定量法测定BCAT1及CD133的表达水平,通过受试者工作特征曲线确定指标表达分界值,从蛋白质层面及预后层面分析其表达水平与TNBC临床特征、病理信息及生存预后的关系,探究其临床预后价值。另从代谢、生物信息学及表观遗传学3个不同层面通过文献回顾分析三阴性乳腺癌中BCAT1相关的上游调节机制和下游作用通路。结果在40例乳腺癌组织的研究中,在基因层面上,qRT-PCR提示BCAT1及CD133表达水平随肿瘤分期增加、组织学分级增加及腋窝淋巴结转移而升高。在蛋白层面上,三阴性乳腺癌中BCAT1及CD133的Western blot蛋白信号强度高与其他各亚型。在代谢层面上,液相分离柱层析法提示乳腺癌组织中游离BCAA含量高于正常乳腺组织,且BCAA含量高于非支链氨基酸含量。生物信息预后分析提示BCAT1及CD 133高表达与乳腺癌无病生存期（Disease-free survival,DFS）降低有关（p<0.01）。在291例TNBC患者的研究中,所纳入患者的中位随访时间为68.7个月（1.37-103.6个月）,患者的5年DFS为72.5%,5年总生存率（Overall survival,OS）为82.5%。在蛋白质水平,36例（12.4%）TNBC肿瘤组织为BCAT1及CD133双高表达,且该组患者DFS（p<0.001）和OS（p<0.001）均显著降低。预后层面上,BCAT1高表达与CD133高表达均与TNBC的DFS降低（p<0.001）和OS降低相关（p<0.001）。免疫应答层面上,高肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor infiltrating lymphocyte,TIL）与较好的DFS（p=0.002）和OS（p=0.006）呈现显著相关趋势,是TNBC潜在预后指标。此外,Cox风险比例回归模型的单因素及多因素分析提示与TNBC的DFS和OS不佳均相关的独立危险因素是:BCAT1高表达（DFS p=0.003,OS p=0.001）、CD133 高表达（DFS p<0.001,OS p=0.001）以及低 TIL（DFS p=0.007,OSp=0.033）。结论乳腺癌中BCAT1及CD133的基因表达水平随着肿瘤临床分期、腋窝淋巴结转移和肿瘤组织学分级增加而升高;BCAT1及CD133蛋白质水平在TNBC中均升高;BCAA在乳腺癌组织中代谢水平升高,且高水平BCAT1和CD133与乳腺癌的DFS降低有关。在TNBC中,高免疫应答TIL水平与预后改善相关,而低TIL与DFS、OS不佳相关;BCAT1及CD133高表达与TNBC的不良预后相关,是TNBC预后的独立危险因素。（第二部分）背景及目的乳腺癌内分泌治疗中芳香酶抑制剂（Aromatase Inhibitor,AI）增加患者发生骨质流失和骨折的风险,对AI类药物相关骨折特点的探究有助于更高效的监测和干预AI相关骨折不良事件,提升内分泌治疗的临床获益。本部分研究通过挖掘分析美国 FDA 药物不良反应数据库（FDA’s adverse event reporting system,FAERS）中AI相关骨折报告中的临床及用药信息,探究AI用药与骨折的关联性及发病特点,为乳腺癌患者个体化内分泌治疗提供指导信息。方法本部分研究收集了 2004年1月至2018年12月FAERS数据库AI相关骨折事件报告的临床及用药信息,基于非比例分析和贝叶斯分析,应用4种相关性检验统计方法,包括报告比数比法、成比例报告比值比法、贝叶斯置信区间递进神经网络法和多项经验伽马泊松分布缩减法,验证并比较不同AI用药方案与骨折的关联性,同时探究不同AI相关骨折的发病时间及结局等临床特征。结果筛选出AI相关不良事件报告共23064例,其中骨折相关报告657（2.9%）例。阿那曲唑在4种关联性统计方法中结果均为正相关,而来曲唑和依西美坦分别有2项正相关。骨折的转归结局中,“收治入院或延长住院治疗”在依西美坦相关骨折的结局中比例最高（37.2%,;p=0.012）。AI相关骨折的发病时间无显著差异,阿那曲唑、来曲唑和依西美坦相关骨折前的用药时间无显著差异（p=0.236）,其平均用药时间分别为25.9±25.1、20.7±23.0和21.8±23.7个月。在3种AI相关骨折中均有报告的次要嫌疑药物中,CDK4/6抑制剂的报告频率最高（34例,16.8%）。结论AI相关骨折前的用药时间在3种AI间无显著差异,阿那曲唑与骨折的统计学关联性较强,临床用药用药期间需增加骨健康关注度。