目的:恶性肿瘤在全球的发病率持续增长,造成了沉重的社会与经济负担,构成严重影响人类健康的重大疾病之一。据世界卫生组织2020年全球癌症统计,原发性支气管肺癌为第二高发病率的癌症,死亡率居首位。新加坡近10年来,肺癌的发病率在男性和女性病患占前三位,为排名第一的癌症致死因素。西医在治疗肺癌的过程中,可导致某些副反应的产生,可严重影响患者的生活质量及生存期。因此,延缓肺癌的进展、减少西医治疗中的副作用、提高生活质量、改善临床症状、延长生存期,均为重要的医疗、社会及学术问题。广州中医药大学林丽珠教授及新加坡具代表性的肿瘤科医师在长期的临床实践中以中医药治疗肺癌患者,取得了满意的疗效。因此,为总结出林丽珠教授及新加坡具代表性的肿瘤科医师治疗肺癌的用药规律,进行广州及新加坡两个城市用药规律的分析与对比,挖掘出共同用药特点的核心处方,并探究其背后的作用机制,本研究将以数据挖掘及网络药理学的方式进行探寻。方法:基于数据挖掘林丽珠教授及新加坡医师治疗肺癌的中医用药规律研究:检索2015年1月至2019年12月间广州中医药大学第一附属医院林丽珠教授门诊病历,新加坡同济医院张国强医师、夏誉溦医师,及新加坡中华医院赵英杰教授及林英医师的中医电子系统病历数据库,经西医病理学或临床标准明确诊断为原发性支气管肺癌。病患的性别、病理类型及基础治疗不限。将符合纳入标准的肺癌中草药处方进行整理,采用古今医案云平台的Excel模板建立数据库,录入患者编号、姓名、性别、年龄、就诊日期、病理诊断、西医治疗手法与阶段、中药处方等。采用古今医案云平台（v1.3.7）进行数据分析。网络药理学研究:1.中药化学成分收集与筛选:通过中药系统药理学分析平台数据库（TCMSP）搜索核心药物的主要化学成分。将口服生物利用度≥30%、类药性≥0.18设置为标准以获取具有高度活性的关键化合物。2.中药成分靶点预测与筛选:采用Pubchem、Drugbank、STITCH、Swiss Target Prediction数据库,预测中药化学成分的相应候选靶点。3.肺癌候选靶点预测与筛选:使用医学主题词表（Medical Subject Headings,Me SH）,查找与肺癌相关的检索词,运用于寻找疾病靶点数据库。使用Online Mendelian Inheritance in Man（OMIM）数据库、Therapeutic Targets Database（TTD）数据库、Genecards数据库、Drugbank数据库、Disgenet数据库进行检索。筛选出与肺癌相关的疾病靶点信息条目,将所有结果汇总整理为“疾病候选靶点数据库”。4.蛋白质-蛋白质相互作用信息（Protein-protein interaction,PPI）预测:使用Cytoscape 3.8.2的Bisogenet插件,将中药成分的候选靶点及疾病候选靶点相应的基因名称输入,进行PPI预测及可视化网络图。采用工具Merge功能,将两个PPI网络图合并,以获得两个PPI网络中相同靶点的网络关系图。5.拓扑分析与核心靶点筛选:应用Cytoscape 3.8.2的Network Analyzer和Cyto NCA插件,为合并的PPI网络图进行拓扑结构分析。第一轮使用Select功能筛选使用“Degree”中位数两倍以上为条件。第二轮筛选进一步将所筛选出的靶点中采用参数“Degree”、“Betweenness Centrality”、“Closeness Centrality”、“Eigenvector”、“Network”、“Local Average Connectivity”,筛选出上述所有参数中位数以上的核心靶点。6.靶点富集分析:使用DAVID数据库对相互作用靶点进行GO功能注释和KEGG通路富集分析,并以Cytoscape 3.8.2软件内的Clue GO插件,进行富集分析与可视化网络图的绘制。成果:1.从林丽珠教授302例病例,1008诊次中挖掘出使用频次超过40%的核心药物为:甘草,炒僵蚕,红豆杉,桃仁,肿节风,法半夏,土鳖虫,龙葵,山慈菇,苦杏仁,枳壳,壁虎,浙贝母,茯苓,白术,党参16味中药。以甘草使用频率最高,达94.54%。中药功效统计依次为化痰祛湿法（16.7%）、软坚散结法（14.8%）、健脾法及清热解毒法（13.0%）。2.进一步将林丽珠教授的病历按西医治疗期分类分析:经西医治疗后127例,共584诊次,排名前三位的治法依次为:软坚散结法（27.6%）、化痰祛湿法（17.2%）及健脾法（13.8%）。化疗期42例,共97诊次,排名前三位的治法依次为:健脾法（20.7%）、软坚散结法（20.7%）、化痰祛湿法（13.8%）。分子靶向治疗期72例,共224诊次,排名前三位的治法依次为:软坚散结法（25.0%）、健脾法（17.9%）、及化痰祛湿法（17.9%）。单纯中药治疗69例,共100诊次,排名前三位的治法依次为:软坚散结法（26.7%）、化痰祛湿法（20.0%）、清热解毒法（16.7%）。3.从赵英杰教授50例病例,486诊次中挖掘出使用频次超过40%的核心药物为:白术、半枝莲、茯苓、黄芪、人参、甘草、半夏、太子参、白花蛇舌草、焙附子、陈皮、莪术12味中药。以白术使用频次最高,使用频率为96.71%。中药功效统计依次为健脾法（18.8%）、清热解毒法（14.6%）、化痰祛湿法（12.5%）。4.从张国强医师40例病例,253诊次中挖掘出使用频次超过40%的核心药物为:茯苓、甘草、陈皮、白术、生地黄、麦冬、姜半夏、浙贝母、北沙参、白芍、党参、山茱萸、五味子、山药、香附、黄芪、枳壳、柴胡、厚朴、金果榄20味中药。以茯苓的使用频次最高,达94.47%。中药功效统计依次为化痰祛湿法（18.4%）,健脾法和理气开郁法（14.3%）。5.从林英医师53例病例,263诊次中挖掘出使用频次超过40%的核心药物为:白术、茯苓、半枝莲、黄芪、陈皮、女贞子、土茯苓、太子参、半夏、鸡血藤10味中药。以白术使用频次最高,使用频率为93.54%。中药功效统计依次为健脾法（18.4%）、化痰祛湿法（16.3%）、清热解毒法（14.3%）。6.从夏誉溦医师47例病例,402诊次中挖掘出使用频次超过40%的核心药物为:黄芪、浙贝母、猫爪草、半夏、甘草、茯苓、白术、鱼腥草、白芥子、皂角刺、女贞子、党参、鹿角、陈皮、麻黄15味药。以黄芪的使用频次最高,使用频率为90.55%。中药功效统计依次为补肾法（23.5%）、化痰祛湿法（17.7%）、软坚散结法（15.7%）。7.从新加坡四位肿瘤科医师190例病例,1404诊次中挖掘出使用频次超过40%的核心药物为茯苓、白术、黄芪、甘草、陈皮、半夏、半枝莲、浙贝母、太子参、女贞子、党参、鱼腥草、人参、白花蛇舌草、薏苡仁15味中药。以茯苓使用频次最高,达86.82%。中药功效统计依次为健脾法（35.0%）、化痰祛湿法（16.3%）、清热解毒法（14.3%）。8.结合林丽珠教授和新加坡医师的处方获得使用频次最高的6味药物:甘草（76.12%）、茯苓（69.28%）、白术（68.03%）、半夏（55.35%）、陈皮（48.55%）、黄芪（46.68%）作为核心药物组成以进行网络药理学分析。9.从富集分析结果中,可以见到核心中药通过多种生理功能和信号通路,包括DNA复制、细胞分裂、细胞凋亡、癌症通路、病毒致癌通路等机制相关。10.核心中药所涉及的通路包括甲状腺激素信号通路、雌激素信号通路、MAPK信号通路、HIF-1信号通路、FOXO信号通路、PI3K-Akt信号通路等,为核心中药治疗肺癌的潜在作用机制。结论:1.林丽珠教授在肺癌的治疗中以化痰祛湿、软坚散结、健脾与清热解毒为主要治法,虽在不同的西医治疗阶段各有侧重,但仍以益气除痰为大法。赵英杰教授以健脾、清热解毒及化痰祛湿为主要治法。张国强医师以化痰祛湿、健脾和理气开郁为主要治法。林英医师以健脾、化痰祛湿及清热解毒为主要治法。夏誉溦医师以补肾、化痰祛湿、软坚散结为主要治法。2.广州与新加坡由于医疗体系的差异,导致患者寻求中医药治疗的时机有别,因此在用药规律结果中显示,林丽珠教授在肺癌的治疗中以祛邪抗癌为主,佐以扶正,新加坡医师在肺癌的治疗中以扶正为主,祛邪抗癌为辅。3.富集分析结果提示,核心中药通过多种生理功能和信号通路起到治疗肺癌的作用。所得出的作用机制,尚需进一步的实验研究来确定,可为未来的研究作基础。