【摘 要】
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光动力学治疗是一种副作用较小的癌症治疗方法,已广泛应用于食管癌、非小细胞肺癌和皮肤癌等癌症的治疗。光动力学治疗过程通常需要三个条件:特定波长的光、氧气和光敏剂。然而,由于可见光的组织穿透较差,限制了其在肿瘤和癌症治疗上的应用。另外,目前很多性能较好的光敏剂的光吸收波长在可见光范围,具有一定光毒性。化学发光动力学治疗是一种通过催化某一化学发光反应产生光源,激活光敏剂产生一些活性氧物质,从而实现对肿瘤
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光动力学治疗是一种副作用较小的癌症治疗方法,已广泛应用于食管癌、非小细胞肺癌和皮肤癌等癌症的治疗。光动力学治疗过程通常需要三个条件:特定波长的光、氧气和光敏剂。然而,由于可见光的组织穿透较差,限制了其在肿瘤和癌症治疗上的应用。另外,目前很多性能较好的光敏剂的光吸收波长在可见光范围,具有一定光毒性。化学发光动力学治疗是一种通过催化某一化学发光反应产生光源,激活光敏剂产生一些活性氧物质,从而实现对肿瘤细胞的抑制和杀灭作用。与光动力学治疗相比,化学发光动力学治疗不需要外加光源,可望用于深层组织的治疗。目前,化学发光动力学治疗尚处于起步阶段。金属卟啉具有很强的催化化学发光活性,然而大多数金属卟啉如血红素是疏水性化合物,其催化性能易在生物体系因为强烈团聚而急剧降低。我们通过合成包裹血色素的聚合物纳米粒子大大提高了其在水溶液体系中的催化性能。本论文致力于通过筛选多种金属卟啉催化剂,设计并合成出一种具有高催化性、无毒的水溶性催化化学发光聚合物纳米探针,用于催化鲁米诺及其类似物和过氧化氢的化学发光反应,并将其应用于细胞及癌症小鼠的化学发光动力学治疗中。主要研究工作包括如下两个方面:(1)基于纳米共沉淀法合成催化化学发光反应的11种金属卟啉-聚合物纳米粒子,并筛选出次卟啉铁-聚合物纳米粒子作为高效催化剂。此类聚合物纳米粒子均由聚苯乙烯(PS)、两亲性化合物聚苯乙烯-聚乙二醇(PS-PEG-COOH)和金属卟啉组成。首先合成了以钴、铁、锰、铜四种金属为原卟啉(PPIX)配位中心的聚合物纳米粒子(polymer dots,Pdots),比较它们对鲁米诺类似物(L012)和过氧化氢化学发光反应的催化性能,实验结果表明以三价铁离子为配位中心的Hemin(Fe PPIX)具有最好的催化性能;然后我们以三价铁离子为配位中心,选择八种不同卟啉配位基团的铁卟啉(FeDP,Fe MPPIX,Fe CPPI,Hemin,Fe F20TPP,Fe PPIXDME,Fe TPP,Fe OEC),合成了相应的聚合物纳米粒子,筛选出催化性能最好的次卟啉铁(FeDP),并对其催化发光性能进行了进一步优化。对合成的聚合物纳米粒子的粒径、表面电荷、催化性能和稳定性等进行表征。实验结果表明合成的FeDP-Pdots比我们之前研究的Hemin-Pdots的催化L012-H2O2化学发光强度提高175倍。(2)我们通过实验发现FeDP-Pdots催化的L012-H2O2化学发光体系产生的单线态氧等活性氧物质能够很好地抑制和杀灭肿瘤细胞,该化学发光体系可用于动力学治疗。在优化L012、H2O2浓度等实验条件后,我们通过MTT实验分别对四种癌细胞(He La,MCF-7,U87 MG,H1299)及一种正常细胞(RAW 264.7)进行了细胞化学发光动力学治疗研究。我们将次铁卟啉聚合物纳米粒子与多肽循环RGD通过碳二亚胺(EDC)介导的偶联技术共价连接,形成了具有靶向结合细胞整合素αvβ3能力的c RGD-FeDP-Pdots,应用于细胞化学发光动力学研究中。实验结果表明,该体系对He La细胞的抑制和杀灭效果最好。我们进一步对比了He La细胞和RAW 264.7细胞分别在利用FeDP-Pdots及生物偶联后的c RGD-FeDP-Pdots催化的化学发光动力学治疗的效果,实验结果表明这两个体系均对肿瘤细胞有很强的抑制和杀灭效果。最后,我们成功实现了对宫颈癌模型小鼠化学发光动力学治疗研究,其肿瘤生长抑制比率达到了80%。我们的化学发光动力学治疗具有不需要外加光源和光敏剂的特点,将来可能用于深层癌症组织的治疗。
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