脑中风具有明显“四高”特点,即高的发病率、致残率、复发率和死亡率,极大地威胁着人类健康。由于血脑屏障（BBB）的存在,药物经口服及静脉给药很难被吸收入脑,极大的限制了对脑部疾病的有效治疗。鼻腔给药对于治疗脑部疾病具有很明显的优势,如起效迅速、脑靶向性好、生物利用度高以及使用方便等。丹酚酸B（SalB）是丹参中的重要活性成分,具有改善脑供血、保护脑神经以及抗血小板聚集的药理作用,是注射用丹参多酚酸的主要成分。但由于SalB与黏膜亲和性差,口服生物利用度低,脑靶向性差,实验发现大鼠股静脉注射SalB后利用LC-MS/MS在脑内未检测到SalB;并且由于其分子结构中包含不饱和双键和酚羟基,易受光、温度、pH等因素的影响而降解,一定程度上影响了 SalB的疗效。通过制剂学的手段提高SalB的吸收及脑靶向性,对脑部疾病的治疗将起到重要作用。立方液晶纳米粒（LCN）是两亲性脂质和水自发形成的立方状闭合脂质双层纳米分散体系,与生物膜类似。LCN与生物膜的亲和性好,可以促进药物的吸收;能够包封不同极性的药物,提高药物的稳定性;还具有良好的生物黏附性,可降解性、安全性等特点,是一种潜在的药物载体体系。为了提高SalB在鼻腔及脑部的吸收,课题制备了丹酚酸B立方液晶纳米粒（SalB-LCN）,优化了 SalB-LCN的制备工艺,并对其药剂学性质、跨鼻黏膜吸收和跨血脑屏障吸收进行了研究,具体研究内容如下:1.丹酚酸B立方液晶纳米粒的制备及其药剂学性质研究建立了 SalB-LCN中丹酚酸B的含量测定方法。选择以超滤法对SalB-LCN中丹酚酸B的包封率进行测定（超滤膜经预饱和）。在此基础上,选择简便的注入法,采用较为常用的A/B/水体系制备了 SalB-LCN,通过单因素试验以包封率为指标对制备工艺进行了优化,包括搅拌转速、搅拌时间、超声功率、超声持续总时间、每次超声持续时间以及超声停顿时间,确定了 SalB-LCN最佳制备工艺参数。通过单因素试验和正交试验设计,以包封率和载药量为指标,对SalB-LCN的处方进行了优化,最终制得SalB-LCN包封率为74.89±0.78%,载药量为4.13±0.11%。通过透射电镜、激光粒度仪、X射线衍射等,测得外观呈乳白色的SalB-LCN微观形态为立方状,平均粒径216.1±0.9 nm,平均电位-16.2±0.8 mV,“Cubic”立方晶型结构,分散性好,状态稳定。2.SalB和SalB-LCN在体鼻循环吸收研究为了评价丹酚酸B立方液晶纳米递药系统跨过人鼻黏膜细胞的能力,本实验采用在体大鼠鼻循环灌流模型,对SdlB和SalB-LCN在体的鼻腔吸收过程进行了研究,比较了SalB和SalB-LCN鼻腔吸收速率。为了减少药液对鼻腔的刺激性,课题以总蛋白和LDH的释放量为指标,对SalB缓冲液的pH进行了筛选,结果显示,刺激性大小顺序依次为pH4>pH5>pH6>生理盐水。由于pH对SalB稳定性有很大影响,因此研究了 24 h内37℃恒温水浴条件下SalB在不同pH值鼻灌流液中的稳定性。结果显示pH6.0时SalB不稳定。最终选择缓冲液pH为5.0,在该条件下黏膜刺激性小且药物稳定性高。在pH5.0的条件下对SalB和SalB-LCN进行大鼠在体鼻灌流实验。结果显示:低、中、高质量浓度组的丹酚酸B吸收速率常数K无显著性差异,表明SalB的鼻腔吸收符合一级吸收模型,推测吸收机理为基于质量浓度梯度的被动扩散。在400μg·mL-1浓度下,SalB和SalB-LCN的K值分别为1.64×10-3·min-1和3.75×10-3·min-1,鼻腔吸收率分别为19%和34%,两组具有显著性差异。可见立方液晶纳米递药体系可提高丹酚酸B的黏膜渗透速率,具有促进药物鼻腔吸收的作用。3.SalB和SalB-LCN的血脑屏障MDCK-MDR1细胞吸收研究为了评价SalB-LCN透过人血脑屏障细胞能力,本研究应用体外血脑屏障MDCK-MDR1细胞模型研究立方液晶纳米递药系统在血脑屏障的转运过程,测定SalB和SalB-LCN的透过速率。首先,建立了较为稳定的MDCK-MDR1细胞培养和传代方法。通过MTT比色法进行了药物的毒性实验研究,确定了安全给药剂量。两组选用没有细胞毒性的质量浓度60μg·mL-1用于转运实验研究。研究并比较了 SalB和SalB-LCN的细胞跨膜转运过程。结果显示:SalB在MDCK-MDR1单层细胞模型上吸收和外排速率Papp均小于1×10-6 cm·s-1,同时外排率Re小于2,提示SalB较难透过血脑屏障MDCK-MDR1细胞模型,推测SalB经细胞旁路转运吸收。SalB-LCN与SalB相比,吸收和外排速率分别提高69%和56%,具有显著性差异,表明立方液晶纳米递药体系可促进SalB跨膜转运。推测SalB-LCN通过内吞和与细胞膜的黏附作用促进丹酚酸B吸收,提高其跨血脑屏障能力。