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前言尿毒症心肌病是尿毒症患者的常见并发症。除非进行肾脏移植,否则,无论采用血液透析还是腹膜透析,都无法得到彻底的改善,威胁患者的生存质量。尿毒症心肌病的发病机制十分复杂,多种神经-体液因素参与其中。其主要分子生物学机制包括肾素-血管紧张素系统(RAS),内皮素系统、血栓素-前列腺素系统等等的过度兴奋,其中RAS的作用十分确切。而尿毒症心肌病涉及到的炎症介质更是种类繁多,其中就包括血小板源性生长因子(platelet—derived growth factor,PDGF)。RAS是介导尿毒症心肌病的重要通路,多项研究表明,肾素-血管紧张素抑制剂(RASI)具有延缓心肌纤维化的作用,可以有效减少包括MHD患者在内的死亡率。下调PDGF的信号转导可以减轻心肌纤维化。近期的研究表明,AT1R激活后可以直接上调PDGF的信号转录水平,发挥转化生长因子β之外的致纤维化作用,由于PDGF的分布及其广泛,血管紧张素II的这一作用会涉及更多的脏器和组织,并且作用将被进一步放大。因此,本研究首先建立尿毒症心肌病大鼠动物模型,检测心肌组织PDGF受体的表达水平,同时观察应用血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂(ARB)治疗能否降低尿毒症心肌病大鼠PDGF受体的表达水平,减轻模型大鼠的心肌损害程度。其次,我们选取规律血液透析患者,给予血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂(ARB)治疗,在血压没有较大波动的情况下,观察患者的心脏功能以及血清PDGF水平的变化,判断较大剂量的ARB是否能改善这部分血液透析患者的心脏功能;血清PDGF水平是否也随之波动。第一部分血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂对尿毒症心肌病大鼠血小板源性生长因子的影响目的:本研究通过建立尿毒症心肌病大鼠动物模型,检测心肌组织PDGF的表达水平,同时观察应用血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂(ARB)治疗能否降低尿毒症心肌病大鼠PDGFα受体(PDGFRα)的表达水平,减轻模型大鼠的心肌损害程度。方法:首先采用肾动脉分支结扎法建立5/6肾大部切除大鼠模型,然后给予异丙肾上腺素连续腹腔注射,以完成尿毒症大鼠心衰模型。大鼠分为三组:缬沙坦组(ARB组):缬沙坦灌胃n=32;单纯肾大切非干预组(NX组):等体积注射用水灌胃,n=32;假手术组(sham):等体积注射用水灌胃,n=20。所有大鼠定期检测尾动脉血压、尿白蛋白/尿肌酐比值。5/6肾大部切除的大鼠于二期手术后7天开始进入正式试验。在0周和开始后满6周、满10周和满11周各时间点,每组处死分别8只大鼠。分别留取血液和心肌、肾脏组织,进行生化检测和组织病理检测。光学显微镜下,观察心肌纤维化程度,进行Rona标准评分,同时应用Image Pro Plus software 6.0图像分析系统,计算心肌组织中胶原容积分数(CVF);免疫组化观察心肌组织PDGF受体(PDGFR)的表达水平;蛋白免疫印记(Western Blot)法检测心肌组织PDGFR的含量。结果:全部5/6肾大部切除大鼠尾动脉收缩压第7周始同sham组比较有显著升高。ARB组微动脉血压升高幅度明显低于NX组;ARB组大鼠SCr、BUN水平升高幅度明显低于NX组;缬沙坦组和NX组的心肌病理检测显示,两组大鼠的心肌细胞均表现为肥大,排列紊乱,细胞间质明显增多。但是缬沙坦组病变程度较NX组轻,治疗组的Rona评分也低于对照组,差异有显著性,P<0.05。免疫组化指数评分结果表明,ARB组和NX组的PDGFR表达水平均显著高于sham组,ARB组的PDGFR表达水平均明显低于NX组,差异有显著性,P<0.05;Western Blot结果表明,ARB组和NX组的PDGFR表达水平均显著高于sham组,差异有显著性,P<0.05。ARB组的PDGFR表达水平均明显低于NX组,差异有显著性,P<0.05。结论:尿毒症心肌病模型大鼠的心肌存在明显的组织学损害;心肌局部炎症介质PDGFR的表达水平明显升高,提示PDGF及其受体参与尿毒症心肌病大鼠的心肌损害;应用ARB缬沙坦治疗的大鼠心肌损害明显轻于未用药的对照组,缬沙坦治疗的大鼠心肌PDGFR的表达水平也明显低于对照组,提示PDGF及其受体介导的尿毒症心肌损害,部分是通过AngⅡ及其1型受体途径实现的。第二部分血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂对维持性血液透析患者血浆血小板源性生长因的水平的影响目的:选取原发病为单纯肾脏疾病的血液透析患者,给予患者血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂(ARB)治疗,在血压没有较大波动的情况下,观察患者的心脏功能以及血清PDGF水平的变化,判断较大剂量的ARB是否能改善这部分血液透析患者的心脏功能;炎症介质PDGF是否也随之波动。方法:41例原发肾脏病且规律血液透析的患者,随机分为两组:缬沙坦治疗组(治疗组),n=22;对照组,n=19;治疗组患者在降压药种类里均包括缬沙坦(无其它种类RASI);对照组降压药内不含RASI中的任何一种,其余种类降压药以及用量适当增减,以达到对照组和治疗组相匹配的血压,观察时间为3个月。采用ELISA方法,检测治疗组和对照组在实验前后血清PDGF水平。结果:经过3个月较大剂量的缬沙坦口服,治疗组的LVEDD、EF以及A/E等指标相比较于对照组,均有不同程度改善,其中治疗组的EF值明显高于对照组,P<0.05。缬沙坦治疗组治疗后血清PDGF水平明显下降,同治疗前比较差异有显著性,P<0.05。对照组3个月观察期前后,血清PDGF水平没有明显变化,差异没有显著性,P>0.05。结论:尿毒症心肌病的患者血清PDGF水平明显升高,应用缬沙坦治疗后,血清PDGF水平同心脏EF值的改善同步下降,提示血清PDGF水平可能成为监测血液透析患者尿毒症心肌病变程度的简易指标。