【摘 要】
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环二肽是由两分子氨基酸(AA)首尾相连组成的结构稳定,成药潜力大的一类化合物。环二肽广泛存在于人和多种生物体内,表现出抗菌,生物信息传递,抗癌和神经保护等生物活性。左旋
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环二肽是由两分子氨基酸(AA)首尾相连组成的结构稳定,成药潜力大的一类化合物。环二肽广泛存在于人和多种生物体内,表现出抗菌,生物信息传递,抗癌和神经保护等生物活性。左旋多巴(L-DOPA)是一种天然稀有氨基酸,是目前治疗帕金森病最有效的药物,被称作“黄金标准”;然而由于其生物利用度极低,病人长期大剂量服用后易产生严重毒副反应。迄今,文献仅记载了 4种常见AA与L-DOPA形成的环二肽,还有16种常见AA与L-DOPA组成的环二肽未见报道。含L-DOPA的环二肽性质稳定,抗降解能力强,并且利用小肠壁上的寡肽通道,可以直接被吸收进血液循环。本论文探索了含L-DOPA环二肽的合成方法,制备了多种新化合物,测试了多种含L-DOPA环二肽在肝匀浆中的稳定性,并研究了它们在抗菌与神经保护等方面的活性。含L-DOPA环二肽的合成采用三步法完成。首先,采用实验室制备的缩丙酮保护的多巴衍生物Fmoc-DOPA(Acetonide)-OH与购买的常见氨基酸甲酯反应制备了侧链被保护的直链二肽衍生物Fmoc-DOPA(Acetonide)-AA-OMe;或者采用购买的Fmoc-AA-OH与制备的H-DOPA(Acetonide)-OMe反应得到侧链被保护的直链二肽衍生物Fmoc-AA-DOPA(Acetonide)-OMe。其次,合成的直链二肽衍生物在20%哌啶溶液中一步脱去Fmoc并收尾环化反应生成侧链被保护的含L-DOPA的环二肽。该中间体性质稳定,易于分离纯化,可以长期储存。最后,采用三氟乙酸脱去环二肽侧链保护基得到含自由儿茶酚基团的目标环二肽。采用HPLC,LC-MS与NMR分析技术证实合成的环二肽纯度较高,分子量符合理论值,化学结构正确。抗菌实验表明合成的含多巴环二肽基本不具有杀菌能力,或仅具有极微弱的杀菌活性,如cyclo(DOPA-Trp)和cyclo(DOPA-D、Glu)对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌具有较低的抑制作用。另外,cyclo-(DOPA-Ala)和cyclo(DOPA-Gln)不仅不具有抑菌作用,还促进上述细菌在乙酸/DMSO中生长。肝匀浆实验表明,含L-DOPA环二肽的稳定性都比较好,远大于L-DOPA的对照值。在被测试的样品中,cyclo(DOPA-Ala)最稳定,半衰期长达3419分钟,而cyclo(DOPA-Lys)最差,半衰期约502分钟,接近直链二肽H-DOPA-Glu-OH的448分钟。合成其它氨基酸与L-DOPA组成的环二肽以及全面地测试筛查它们的生物活性将在未来的研究中完成。
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