肿瘤是威胁人类健康的重大疾病之一,目前针对肿瘤的单一治疗方式,在达到治疗效果的同时也存在其局限性。相比较单一的治疗方式,联合疗法可以通过联合不同的药物或治疗方式起到更好的肿瘤治疗效果。纳米颗粒可以有效地联合递送两种及以上的药物至肿瘤组织,并能够克服小分子药物疏水性强和si RNA药物稳定性差等问题,提高药物的生物利用度,起到协同增效抗肿瘤的目的。本论文中,我们旨在利用纳米颗粒的优势联合递送两种不同的药物,用于增强抗肿瘤效果。本论文的主要内容可以分为如下两个部分:胰腺导管腺癌（PDAC）的肿瘤细胞周围具有致密的细胞外基质（ECM）,以隔离CD8⁺T细胞的浸润并阻止药物的渗透。联合抑制TGF-β通路和PD-1/PD-L1检查点是增加T细胞浸润和细胞毒性的可行策略。本研究中,我们通过具有刺激响应性的集束化纳米颗粒(^LYi Cluster_{si PD-L1})将TGF-β受体抑制剂（LY2157299）和靶向PD-L1的si RNA（si PD-L1）分别递送到胰腺星状细胞（PSC）和肿瘤细胞。LY2157299封装在i Cluster的疏水核心中,随着i Cluster被阻滞在肿瘤基质,有效抑制肿瘤基质中PSC的活化,减少I型胶原蛋白的产生。吸附在i Cluster表面上的si PD-L1在肿瘤组织酸度p H（p H_e）下与聚酰胺-胺（PAMAM）一同释放,渗透到更深层的肿瘤组织中以敲低肿瘤细胞中PD-L1基因的表达。与单一疗法相比,^LYi Cluster_{si PD-L1}有效增加了药物在肿瘤组织中的富集,改善了胰腺癌的肿瘤基质环境,增加了肿瘤中CD8⁺T细胞的浸润,增强抗肿瘤免疫及抗肿瘤效果。同时抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）及溴结构域蛋白4（BRD4）两种蛋白可以通过协同致死效应抑制肿瘤生长。本研究充分利用纳米载体的优势,利用纳米颗粒同时递送针对PARP及BRD4的小分子抑制剂或小干扰RNA（si RNA）,以期达到协同杀伤肿瘤细胞的作用。我们在不同肿瘤细胞中证实PARP抑制剂（PARPi）和BRD4抑制剂（BRD4i）的联合使用能够协同杀伤肿瘤细胞;靶向PARP1及BRD4的si RNA虽能敲低相应基因的表达,但不能有效发挥协同致死效应;利用阳离子脂质辅助的纳米颗粒递送靶向BRD4的si RNA（si BRD4）,并与PARPi联用在一定程度上可以达到协同杀伤肿瘤细胞的效果。