【摘 要】
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无精子症指患者精液中未发现精子,其占男性不育人群总数的20%。无精子症发病原因复杂,现临床可将其分为梗阻性无精子症(Obstructive Azoospermia,OA)及非梗阻性无精子症(Non-obstructive Azoospermia,NOA)。OA指患者远侧精子输出管道梗阻,但其睾丸的生精功能正常。NOA是指患者睾丸功能障碍,生精功能异常,而无法产生精子。最近研究发现,遗传因素改变或异
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无精子症指患者精液中未发现精子,其占男性不育人群总数的20%。无精子症发病原因复杂,现临床可将其分为梗阻性无精子症(Obstructive Azoospermia,OA)及非梗阻性无精子症(Non-obstructive Azoospermia,NOA)。OA指患者远侧精子输出管道梗阻,但其睾丸的生精功能正常。NOA是指患者睾丸功能障碍,生精功能异常,而无法产生精子。最近研究发现,遗传因素改变或异常是引起男性不育或生精功能障碍的主要原因,染色体结构和功能异常同NOA的发生关系密切。其具体发病机制可能为正常睾丸生精过程受诸多基因有序表达及调控,染色体结构异常如Y染色体微缺失删除通过改变正常基因表达水平,进而对精子发生过程产生影响。本研究论文通过筛选高通量基因微阵列芯片数据库(GEO)无精子症相关差异基因并构建生物网络对无精子症相关基因进行系统生物学分析,为进一步深入了解NOA发病机制提出新观点。研究目的:本研究从分子生物学水平探讨分析NOA的发病机制,通过分析高通量基因芯片数据库筛选NOA差异基因,从系统生物学角度构建生物网络并筛选核心调控基因,对明确NOA发病遗传机制,为临床诊疗提供新思路。研究方法:从基因表达综合(Gene Expression Omnibus,GEO)数据库中下载NOA芯片数据集GSE45885,通过使用R语言对GSE45885数据集进行芯片归一化处理并从中筛选出差异性表达基因;使用GSEA(Gene Set Enrichment Analysis)数据分析软件及 DAVID(The Database for Annotation,Visualization and Integrated Discovery)网络数据库对NOA相关差异表达基因进行基因生物本体功能注释及信号通路富集分析;将差异基因导入STRING数据库得到基因间连接网络数据并使用Cytoscape软件绘制NOA相关差异基因生物共表达网络;使用Cytoscape外源插件CytoHubba计算并筛选网络核心基因;最后通过Cytoscape外源插件ClueGo及Centiscape对hub基因进行富集分析。研究结果:通过R语言编程软件共筛选出518个NOA差异表达基因,其中高表达基因共271个,低表达基因共247个;GSEA及DAVID富集结果表明NOA相关差异基因富集于精子染色质凝聚、精子发生发育、精子囊泡及顶体膜形成、精子-卵细胞识别结合、细胞分化、转录因子结合及ATP偶联等生物学过程;CytoHubba 筛选网络 hub 基因结果为 TSSK1B,TSSK2,TXNDC2,FAM71E2,C20orf173,UBL4B,KIF2B,GAPDHS,FAM166A,TBL3,HSPA8,FSCB,PCSK4,WDR3,PWP2,JUN;ClueGo 及 Centiscape 富集分析结果显示 TSSK1B,TSSK2,GAPDHS,PCSK4等hub基因在精子发生、生精细胞分化、男性生殖、精子核分化、精子运动、精子染色质凝集、微管迁移、精卵融合、孕酮反应、精卵识别等生物学过程中发挥重要作用。研究结论:本研究通过分析GEO基因芯片数据库,通过差异基因筛选、共表达网络构建等非梗阻性无精子症相关差异基因表达进行系统整合的生物信息学分析,发现TSSK1B,TSSK2,GAPDHS,PCSK4等hub基因与非梗阻性无精子症发生发展密切相关,对明确非梗阻性无精子症发生发展的生物分子机制、基因靶向治疗、提高优生优育等方面有重要意义。但是,现阶段本研究仅从生物信息学角度分析非梗阻性无精子症相关差异表达基因,仍需扩大临床样本量并采用高通量测序技术精准筛选,此外仍然需要通过Polymerase Chain Reaction(PCR),Western blo(WB)及细胞功能实验进一步验证NOA相关差异表达或hub基因在非梗阻性无精子症的分子机制。
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