第一部分三重经颅磁刺激技术对肌萎缩侧索硬化症上运动神经元损害的评价背景：三重经颅磁刺激技术(triple stimulation technique, TST)是1998年由Magistris最先提出的一项运动诱发电位(motor evoked potential, MEP)的改良方法。它利用经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation, TMS)和外周电刺激的对冲,测定TMS兴奋的脊髓运动神经元(motor neurons, MNs)百分比,从而能够定量评价中枢传导功能的完整性。肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)是以上下运动神经元变性为特征的一种神经系统变性病,目前,传统TMS作为评价ALS患者上运动神经元(upper motor neuron, UMN)损害的指标仍存在很多争议,Rosler等首先将TST用于ALS患者UMN受损的评价,由于TST消除了传统TMS波幅变异大、诊断不敏感等问题,成为了很有希望的一项新技术。目的：研究ALS患者和非ALS患者TST改变,比较TST与传统电生理指标的诊断价值,分析ALS患者TST波幅比与临床的相关性,以期全面认识TST在ALS诊断和UMN损害中的应用价值。方法：收集我院门诊和病房收治的ALS患者50人、非ALS患者20人和健康志愿者22人进行右上肢小指展肌TST测定、中枢运动传导时间(central motor conduction time, CMCT)测定、运动诱发电位(motor evoked potential, MEP)潜伏期、静息运动阈值(resting motor threshold, RMT)、复合肌肉动作电位(compound muscle action potential, CMAP)测定,及对TST与改良的Ashworth评分(modified ashworth scale, MAS)、MRC评分(Medical Research Council, MRC)、修订的ALS功能评分(Revised ALS functional rating scale, ALSFRS-R)、病情进展速度等进行相关性分析。结果：TST波幅比(TST amplitude ratio)正常值范围为90%-100%,<90%为TST波幅比异常。ALS组50例患者右上肢TST波幅比比值M50(M25,M75)为78.3%(57.2%,95.4%),与健康对照组比较有显著差异(Z=-3.875,P=0.000),TST波幅比阳性率为62.0%,与健康对照组(阳性率为9.1%)比较有显著性差异(x2=17.227,P=0.000)。ALS组中右上肢UMN体征阳性组(28例)和UMN体征阴性组(22例)的TST波幅比比值M50(M25,M75)分别为62.0%(40.7%,75.9%)和95.6%(85.4%,100.0%),两组比较有显著差异(Z=-4.827,P=0.000)；TST波幅比阳性率分别为89.3%和27.3%,有显著差异(x2=20.109,P=0.000)。UMN体征阳性组与健康对照组比较,TST波幅比值及阳性率存在显著性差异(z=-5.524,P=0.000,x2=31.897,P=0.000),UMN体征阴性组与健康对照组比较无显著性差异(Z=-0.907,P=0.365,x2=1.375,P=0.241)。单纯UMN体征的非ALS组与UMN体征阳性的ALS组比较,TST波幅比无显著差异(Z=-0.694,P=0.488),单纯LMN体征的非ALS组与UMN体征阳性的ALS组比较有差异(Z=-3.426,P=0.001),与健康对照组比较无差异(Z=-1.346,P=0.178)。UMN体征阴性而TST波幅比异常的ALS患者7例,6例为ALS患者,其腕部刺激尺神经CMAP (CMAPwrist)明显减低(t=-2.889,P=0.010)。检测UMN体征阳性的ALS患者TST波幅比阳性率为89.3%,检测UMN体征阴性的ALS患者TST波幅比阳性率为27.3%,评价UMN损害的敏感度为85%、特异度76.7%、准确度81.4%均高于传统电生理指标。TST波幅比与右上肢腱反射(r=0.690,P=0.000)、MAS评分(r=-0.772,P=0.000)、诊断分级(r=0.483,P=0.000)存在相关性,与RMT(r=-0.774,P=0.000)、MEP潜伏期(r=-0.444, P=0.005)、MEP/CMAPerb(r=0.685, P=0.000)、易化状态下MEP/CMAPerb (r=0.770, P=0.000)存在相关性。结论：(1)TST波幅比可以成为判定ALS患者临床UMN损害的敏感指标。(2)TST波幅比能够较好的反映UMN损害,对中枢运动传导异常疾病有很好的诊断价值。(3)TST有助于ALS患者发现临床下UMN损害,为临床早期诊断提供证据。(4)TST与传统电生理指标比较,检测ALS患者UMN体征的阳性率更高,发现ALS患者临床下UMN体征的敏感性更高,评价UMN损害的敏感性、特异性、准确性更高。(5)TST可以对ALS诊断分级有较好的提示作用,可以半定量评价UMN损害的严重程度,有助于对ALS病情变化的长期随访及监测,用于疾病机制研究和新药临床研究。第二部分重复经颅磁刺激对肌萎缩侧索硬化症的治疗研究背景：肌萎缩侧索硬化症(amyotroPhic lateral sclerosis, ALS)是一种选择性累及脑和脊髓中上、下运动神经元的神经系统进行性变性疾病,谷氨酸兴奋性毒性作用作为ALS的发病机制之一已得到广泛认同。目前除力如太对初期患者有一定延缓病情发展的作用外,尚无其他有效的治疗措施。随着对ALS的病因学和发病机制认识的不断加深,一些针对发病机制的药物研究正逐步展开。重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)是利用快速变化的磁场产生的感应电流使大脑神经元兴奋性发生相对持久改变的无创性技术手段。上个世纪九十年代,美国国立卫生研究所(NIH)最早提出,rTMS作用于主要运动皮层(Primary motor cortex, M1区)可以产生皮质脊髓束的兴奋或抑制。由此掀开了该项技术用于神经系统疾病治疗的新篇章,业已广泛用于瘫痪、帕金森病、抑郁症、脑血管病等中枢神经系统疾病的临床治疗和科研工作。目前,已有研究者正在试图将rTMS用于ALS的治疗,其初步结果发现低频rTMS对ALS患者有一定的延缓疾病进展的作用。目的：本研究欲观察低频rTMS对ALS的治疗作用,旨在试图寻找缓解病情发展或治愈ALS的方法。方法：选取10名ALS患者,分为治疗组和对照组,治疗组予以低频1Hz强度110%RMT rTMS刺激左右M1区及中央旁小叶区,每个部位600个脉冲,每月连续刺激2周,休息2周,持续3个月；对照组给予假刺激。于首次治疗前、每月治疗前后、治疗3月结束时、治疗结束后3月分别进行评价。包括存活率、ALS功能评分量表(ALS Functional Rating Scale-Revised, ALSFRS-R)、病情进展速度、徒手肌力测定(manual muscle testing, MMT)、静息运动阈值(resting motor threshold, RMT)、运动诱发电位(motor evoked potentials, MEP)、MEP潜伏期、复合肌肉动作电位(compound muscle action potential, CMAP)、神经生理指数(neurophysiological index, NI)、重复神经刺激(repetitive nerve stimulation, RNS),应用重复测量数据的方差分析处理数据。结果：治疗组和对照组患者治疗结束时、治疗结束后3月及1年,主要终点测定指标如存活率、ALSFRS-R及次要终点测定指标MMT、RMT、MEP、MEP潜伏期、CMAP、NI、RNS均无统计学差异(P>0.05)。治疗组患者每天低频rTMS治疗后即刻上肢RMT较治疗前平均升高3.45%(P=0.082)、MEP波幅平均降低了O.11mV(P=0.640)、MEP潜伏期平均延长了0.57ms(P=0.001),治疗后1天上述指标恢复到近基线水平,而对照组患者每天假刺激前后上述指标无明显变化。治疗组连续rTMS治疗结束时RMT升高幅度小于对照组,分别为0.56%和7.50%,治疗结束后3月分别为10.0%和18.34%,治疗结束时MEP波幅下降幅度亦小于对照组,分别为0.29mV和0.80mV,治疗结束后3月分别为1.05mV和1.17mV。结论：(1)连续低频rTMS刺激后未能对ALS起到治疗作用及延缓病情发展的作用。(2)低频rTMS治疗能够降低皮层运动神经元的兴奋性,其作用维持时间仅不到一天。(3)连续rTMS治疗后两组RMT和MEP波幅变化差异,提示rTMS治疗后运动皮层神经元丢失减慢,但是否与rTMS有关,尚需扩大样本进一步探讨。(4)对rTMS的作用机制的深入研究,以及进一步更大样本的长时程观察将会为rTMS治疗ALS提供更为全面的认识。(5) rTMS治疗后患者仅有短时轻微的耳鸣症状,注意佩戴耳塞保护听力,余未见严重不良事件发生,安全性较好。